Язвенная болезнь двенадцатиперетной кишки

Б и к а  р б о н а т н а т  р и я, сильно и быстро действующий, недорогой препарат, из-за большого количества в нем соды и тенденции к индуцированию системного алкалоза не рекомендуется для лечения больных с пептическими язвами.

Более широко используют антацидные препараты смешанного типа, например   окиси алюминия и магния, в некоторых  случаях с добавлением других препаратов. О к и с ь а  л ю м и н и я нейтрализует соляную кислоту, разрушая ее на хлорид алюминия и воду. Ее применение сопряжено  с запорами. Алюминий связывает фосфаты  в просвете кишечника, облегчая их выведение. При последовательном, длительном и  регулярном применении окись алюминия может обусловить   истощение  запасов фосфатов в организме  с наступлением общей слабости, недомогания  и потерей аппетита. Из-за этого  осложнения применение препарата следует  ограничивать у лиц со сниженным  содержанием фосфатов в пище, например при хроническом алкоголизме  или других состояниях, при которых  больной употребляет продукты с  низким содержанием белка.

О к и с  ь м а г н и я, сильно действующий антацид, нейтрализует соляную кислоту с образованием хлорида магния и воды. Она разжижает каловые массы, в   результате чего ограничено ее изолированное использование. Обычно больному   назначают сочетание окиси алюминия и магния, в результате чего изменяется   способность нейтрализовать соляную кислоту. Т р и с и л и к а т м а г н и я, который часто включают в различные комбинации антацидов, действует слабо и   медленно. В общем, таблетированные формы окиси магния и алюминия менее   эффективны, чем жидкие.

Признание решающей роли соляной  кислоты в патогенезе язвы двенадцатиперстной кишки обусловливает рациональную основу для лечения антацидами. При  контрольных исследованиях действия разных антацидных препаратов на заживление язвы, когда их эффект оценивали в сравнении с действием плацебо и объективизировали результаты с помощью эндоскопии, выявлено, что лечение больных в течение 4 нед окисью магния и алюминия сопровождается увеличением числа случаев заживления язв. Они заживали у 45% больных, получавших плацебо, и у 78% больных, получавших 30мл (144 мЭкв) препарата через 1 и 3 ч после еды и перед сном.

А н т а  г о н и с т ы Н₂-р е ц е п т о р о в. В течение многих лет было показано,   что традиционные антигистаминовые средства, быстро блокирующие действие   гистамина гладких мышц кишки или бронхов, не подавляют стимуляцию гистамином секреции кислоты в желудке. Различают Н₁- и Н₂-рецепторы гистамина париетальных клеток. Последний относится к классическим блокаторам антигистамина. Антагонисты Н₃-рецепторов относятся к сильным ингибиторам исходного (нестимулированного) уровня соляной кислоты и стимулированного. Эти препараты в настоящее время используют при язвах двенадцатиперстной кишки чаще всего.

Антагонист Н₂-рецептора ц и м е т и д и н был первым из препаратов этого   ряда, примененным в клинике. По структуре он сходен с гистамином и состоит из того же имидазольного кольца, но в котором содержится больше боковых цепей цианогуанидиновой группой. Циметидин в дозе 300 мг ингибирует исходную желудочную секрецию более чем у 80% обследованных, а после стимуляции секреции мясной пищей – примерно у 70%. Он явно снижает секрецию кислоты в ответ на введение гистамина, кофеина, инсулина, гастрина и при гипогликемии. Циметидин более эффективно по сравнению с плацебо ускоряет эндоскопически выявляемое заживление язв, причем этот эффект вполне сравним с действием   антацидов. Внутрь циметидин чаще всего принимают по 300мг 4 раза в день при условии, что больной ест перед сном. Он эффективен также в дозе 400мг дважды в день. В активной фазе язвенной болезни лечение им проводят в течение 4–8 нед. Длительный его прием по 400мг перед сном или 400мг дважды в день значительно снижает частоту рецидивов в течение 12 мес наблюдения. При обследовании очень большого числа больных, леченных циметидином, было выявлено несколько серьезных нежелательных реакций. Он вызывает незначительное и преходящее повышение уровня трансаминаз и креатинина в сыворотке. Иногда у больного появляются диарея, слабость, кожные высыпания. Могут произойти изменения в

центральной нервной системе (спутанность сознания, тревожное  возбуждение, кома, дезориентация, припадки), особенно у пожилых больных при  приеме больших доз препарата  или при  печеночной  и  почечной  недостаточности. Длительное лечение  циметидином  при  синдроме  Золлингера – Эллисона может сопровождаться стойкой гинекомастией, что, по-видимому, объясняется слабым антиандрогенным  действием препарата. Быстрое повышение  уровня пролактина в сыворотке может  произойти после его внутривенного  введения  или  приема  внутрь. Циметидин может связывать и  ингибировать P4sn-цитохромоксигеназу ферментной системы печени, в результате чего в крови может повыситься уровень  и увеличиться продолжительность  действия препаратов, метаболизм которых  влияет на эту систему. К ним относятся  фенитоин, хлордиазепоксид, диазепам, варфарин, карбамазепин и антипирин. Циметидин не препятствует элиминации бензодиазепинов (например, лоразепама и оксазепама), которые утилизируются  глюкуронидными соединениями. Он снижает  уровень элиминации лидокаина путем  уменьшения окислительной биотрансформации и, возможно, за счет снижения печеночного  кровотока. Циметидин может также  снижать уровень теофилина в  крови, скорее всего, путем ингибирования  конечных процессов окисления при  печеночном метаболизме.

Р а н и  т и д и н. Этот препарат был внедрен в практику позднее. Его часто применяют для лечения больных с язвой двенадцатиперстной кишки. Он представляет собой видоизмененный аминометилфуран и по структуре не имеет отношения к гистамину или циметидину. По молярному основанию ранитидин примерно в б раз превосходит действие циметидина в отношении ингибирования желудочной секреции. Период полураспада того и другого препарата примерно одинаков и составляет около 120 мин. Они сравнительно эффективны в отношении ускорения заживления язв. Рекомендуемая доза ранитидина составляет 150 мг дважды в день, Он не оказывает противоандрогенного действия, меньше ингибирует цитохром Р45Д смешанной оксигеназной ферментной системы. Дальнейшая разработка антагонистов Н₂-рецепторов обусловила синтез  ф а м о т и д и н а, содержащего тиазольное кольцо и по структуре также не имеющего отношения к циметидину и ранитидину. В США этот препарат пока не используют. Он представляет собой исключительно сильный антагонист Н~-рецепторов и примерно в 8 – 10 раз сильнее ранитидина ингибирует секрецию кислоты в желудке.

А н т и  х о л и н е р г и ч е с к и е п р е п а р а т ы. Антихолинергические средства, такие как атропин, действуют путем торможения эффекта ацетилхолина на мускариновые рецепторы. Эти препараты снижают секрецию соляной кислоты в   желудке, но не настолько эффективно, насколько антагонисты Н₂-рецепторов. Антихолинергические вещества снижают исходную кислотность примерно на 50%, стимулированную гистамином или гастрином на40 %, а секрецию после приема   пищи – на 30%. Они удлиняют время опорожнения желудка. Многие специалисты доказали, что эти вещества не ускоряют заживление язв и не уменьшают симптоматику при них. В связи с этим их не рекомендуют использовать в качестве пер вичных, однако они могут оказаться полезными в комбинации с антацидами или антагонистами Н₂-рецепторов. Побочное действие антихолинергических средств заключается в сухости во рту, появлении «пелены перед глазами», сердечной аритмии и задержке мочеиспускания.

Результаты недавно проведенных  исследований позволили определить два класса   мускариновых холинергических  рецепторов – М₁ и М₂. П и р е н з е п и н, по  видимому, действует избирательно на М₂-рецепторы. Он обладает большей специфичностью в ингибировании желудочной секреции и оказывает меньшее, чем другие антихолинергические средства, побочное действие. Пирензепин в клиниках США пока не применяется для лечения больных с язвой двенадцатиперстной кишки, возможно, он окажется полезным не только в качестве первичного средства лечения,   но и дополнительного средства.

0 б в о  л а к и в а ю щ и  е п р е п а р а ты. К ним относятся средства, не нейтрализующие соляную кислоту и не ингибирующие желудочную секрецию, например с у к р а л ь ф а т (комплексная полиалюминиевая соль сульфата сахарозы). Препараты этой группы в принципе оказывают местное действие, их можно назвать цитопротективными. Сукральфат становится высокомолярным при кислом рН и фиксируется тканью язвы на 12 ч, при этом остается интактной относительно небольшая часть слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки. Считается, что фиксация сукральфата грануляционными тканями предупреждает диффузию соляной кислоты в основание язвы, чем оказывает защитное действие. Кроме того, он связывает желчные кислоты и пепсин и уменьшает таким образом их повреждающее действие на слизистую оболочку. Сукральфат действует, вероятно, примерно так же, как антациды и антагонисты Н₂-рецепторов, т. е. способствует зажив лению язвы и предупреждает ее рецидивирование. Рекомендуемая доза сукральфата составляет 1 г/ч до еды и перед сном. Он минимально всасывается, менее 5 % его выводится с мочой. К о л л о и д н ы й в и с м у т также оказывает на язвы заживляющее действие путем образования висмутпротеинового коагулянта (в кислой среде), защищающего язву от действия пищевого кислотно-пепсинового фактора.

П р о с  т а г л а н д и н  ы. Разные классы простагландинов, в частности PGE₁   и PGE₂ достаточно эффективны при язве двенадцатиперстной кишки: по степени ее заживления они сравнимы с самыми сильно действующими антацидами и антагонистами Н₂-рецепторов. Их действие двояко: 1) они снижают исходную и стимулированную кислотную секрецию и 2) повышают сопротивляемость слизистой оболочки  к повреждениям (т. е. они оказывают «цитопротективное» действие). Механизм или механизмы их действия пока не полностью известны. В дополнение к способности уменьшать секрецию соляной кислоты PGE 1) стимулируют секрецию слизи в желудке и секрецию бикарбоната в желудке и двенадцатиперстной кишке; 2) поддерживают кровоток в слизистой оболочке желудка; 3) поддерживают разницу электроотрицательных потенциалов в полости желудка (по сравнению с его серозной оболочкой) и 4) стимулируют воспроизведение и регенерацию клеток слизистой оболочки. В настоящее время в клиниках США PGE при язвах двенадцатиперстной кишки не применяют.

Диета. Для лечения больных с язвой двенадцатиперстной кишки предложены многочисленные рационы питания. Нельзя сказать, чтобы щадящая диета способствовала снижению секреции соляной кислоты, индуцировала заживление язвы или уменьшала проявления болезни. Точно так же не доказано, что щадящая диета или отказ больного от употребления специй или фруктовых соков приносят успех в этом смысле. Традиционно больному рекомендуют пить молоко и сливки, но доказательств их благотворного влияния на заживление язвы не получено. Есть данные, что эти продукты способствуют развитию молочно-щелочного синдрома.

Какую же диету можно рекомендовать  больному? Пока ясно, что строгий  контроль за ней не нужен. Молоко не следует принимать в качестве компонента лечения; резонно считать, что если у больного симптоматика усиливается после приема определенных продуктов, их необходимо исключить  из рациона. Больной должен регулярно  принимать антациды, о которых  уже упоминалось. По-видимому, правильнее не употреблять кофе с кофеином или  без него и кофеинсодержащие напитки; желательно также ограничить прием  алкоголя.

Препараты, которые могут  быть использованы в будущем. В настоящее  время в стадии изучения находятся  многочисленные препараты, которые, возможно, окажутся эффективными при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки. Из них о м е п р  а з о л, специфический ингибитор  калиевоводородной АТФазы, исключительно  сильно действует на париетальные клетки и снижает желудочную секрецию. В  настоящее время он проходит клинические  испытания, и его предполагается применять для лечения больных  как с язвой двенадцатиперстной кишки, так и с гастриномой (см. выше). С у л ь п и р и  д, ортопрамид, по структуре сходен с метаклопрамидом, обладает противорвотным и антидепрессивным свойствами. П  р о г л ю м и д, производное  изоглутаминовой кислоты, блокирует  рецепторы гастрина, уменьшает желудочную секрецию и повышает сопротивляемость слизистой оболочки.

Общие соображения  о лечении. Как представить себе всю возможную информацию о лечении больного с язвой двенадцатиперстной кишки, чтобы разработать его тактику? На основе современных знаний можно говорить об альтернативных эффективных методах медикаментозного лечения. К ним относятся нейтрализация соляной кислоты сильно действующими антацидами, ингибирование ее секреции антагонистами Н₂-рецепторов и местно действующие протективные препа раты.

Л е ч е  н и е а н т а ц и  д а м и заключается в частом приеме их жидких форм, хотя минимальные или оптимальные дозы, способствующие заживлению язв, точно пока не известны. Антациды (100–140 мЭкв нейтрализационной активности, в большинстве случаев достаточно 30–60 мл) принимают через 1 и 3ч каждый после еды и перед сном. Этот режим лечения продолжается в течение примерно 6 нед. Симптоматическое лечение должно быть более кратковременным, с использованием соответственно меньших доз. При лечении антагонистами М₂-рецепторов и циметидином рекомендуется принимать таблетки по 300мг каждый раз во время еды и   перед сном или по 400мг дважды в день в течение 6–8 нед. Ранитидин иазначают по 150мг дважды в день. Сукральфат назначают по 1 мг за час до еды и перед сном в течение 6–8 нед. Его не принимают в течение 30мин до приема антацидов или после него, так как необходимо, чтобы он действовал на кислоту в зоне локализации язвы. При комбинировании антихолинергетиков с другими средствами первые принимают однократно в день перед сном или 4 раза в день (т. е. каждый раз до еды и перед сном).