Взаимодействие лекарственных средств в организме человека

Редкая экстрасистолия, особенно исчезающая при физической нагрузке. Антиаритмические препараты обычно не используют. Применяют седативные средства, транквилизаторы.

Частая, политопная и особенно ранная желудочковая экстрасистолия при остром инфаркте миокарда. Применяют в/в, иногда в/м лидокаин, реже - в/в или в/м бета-адреноблокаторы (пропранолол) , при резистентных формах - амиодарон.

Аритмия, вызванная передозировкой дигиталиса (нет гипокалиемии). Отменяют препараты калия. В случае гипокалиемии препараты калия (в/в или внутрь) нередко устраняют желудочковые экстрасистолии, вызванные дигиталисом. В/в введение лидокаина снимает экстрасистолы (однако этот препарат неэффективен при дигиталисных тахикардиях из АВ соединения). Применяют в/в фенитоин.

Желудочковая тахикардия чаще всего в ее основе лежат различные формы ИБС (острый инфаркт миокарда, перенесенный инфаркт миокарда, осложненный аневризмой левого желудочка, стенокардия, гипертоническое сердце; а также миокардиты и кардиомиопатии, ревматические клапанные пороки сердца, синдром WPW, синдром удлиненного интервала QT; тяжелые метаболические нарушения).

Подобная аритмия может возникнуть при гипертироидизме, с развитием или без тиреотоксического сердца, при гипоксемии, нарушении кислотно-щелочного баланса, гиперкалиемии.

Идиопатическая стойкая мономорфная желудочковая тахикардия, вызываемая физической нагрузкой или адренергической стимуляцией. Вводят в/в аденозин и верапамил, иногда - бета-адреноблокаторы + верапамил. Пароксизм длительной желудочковой тахикардии и высокая частота сердечных сокращений могут привести к тяжелой сердечной недостаточности, возможны синкопальные состояния. Холтеровское мониторирование ЭКГ показало, что короткие пароксизмы желудочковой тахикардии у больных с ИБС могут протекать бессимптомно.

Стойкий пароксизм желудочковой тахикардии, продолжающийся более 30 секунд. Опасен внезапной остановкой сердца.

Часто применяют новокаинамид и дизопирамид. Однако в случае острого инфаркта миокарда более эффективен и безопасен лидокаин, так как он не вызывает гипотензии и усугубления сократительной функции сердца. Возможно применение пропафенона и мексилетина.

Длительная желудочковая тахикардия. Эффективен этацизин, а при рефракторной тахикардии - амиодарон и соталол. Пропранолол, введенный в/в, оказывает эффект в 70-80% случаев. Наиболее действенны препараты 1 С подкласса, а также амиодарон и соталол.

Стойкая желудочковая тахикардия и отсутствие эффекта медикаментозного лечения. Показана электроимпульсная терапия.

Предупреждение пароксизмов желудочковой тахикардии у перенесших инфаркт миокарда (соответственно уменьшение риска внезапной смерти).

 

3. Клиническая фармакология калийсберегающих диуретиков. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики различных препаратов. Показания и противопоказания к применению. Неблагоприятные побочные реакции. Взаимодействия ЛС при комбинированном назначении с препаратами других групп. Методы оценки эффективности и безопасности

 

Триамтерен, амилорид и спиронолактон традиционно объединяют в группу калийсберегающих диуретиков, так как они способны снижать экскрецию калия почками [1, с.256].

Другой общей для них характеристикой является способность действовать в конечной части дистальных канальцев и системе собирательных трубочек и вызывать слабый диуретический эффект.

Все они по своей структуре относятся к разным химическим соединениям [3, с.362].

По механизму действия калийсберегающие диуретики можно разделить на 2 подгруппы:

средства, блокирующие натриевые каналы эпителиальных клеток почек, и антагонисты альдостерона (блокаторы альдостероновых рецепторов);

блокаторы натриевых каналов.

Триамтерен и амилорид блокируют мембранные натриевые каналы эпителия, выстилающего конечную часть дистальных канальцев и собирательные трубочки. Они снижают трансмембранный потенциал, который является важной электродвижущей силой в переносе ионов калия, водорода, кальция и магния через мембраны клеток в просвет канальца. Таким образом, триамтерен и амилорид повышают концентрацию натрия в просвете канальцев и снижают потери калия.

Однако диуретический эффект лекарственных средств выражен довольно слабо, так как реабсорбционная способность собирательных трубочек ограничена и составляет примерно 2% всего профильтрованного объема солей [2, с.362].

Длительный прием лекарственных средств может привести к снижению экскреции мочевой кислоты.

Триамтерен и амилорид не оказывают клинически значимого действия на гемодинамику почек.

Фармакокинетические характеристики калийсберегающих диуретиков в значительной мере различаются. Всасываемость триамтерена вариабельна. Он на 56% связывается с белками плазмы, относительно быстро метаболизируется ферментами печени, образуя активный метаболит 4-гидрокситриамтерен сульфат, который с помощью механизма активного транспорта секретируется в просвет проксимального отдела почечного канальца. Как печеночная, так и почечная недостаточность снижают клиренс триамтерена или его активного метаболита и могут повышать их токсичность.

В отличие от триамтерена, амилорид слабо связывается с белками плазмы, не метаболизируется в организме и экскретируется в проксимальном отделе канальцев почек в неизменном виде.

Из-за слабого диуретического действия триамтерен и амилорид практически не применяют как самостоятельные средства для лечения отечного синдрома и АГ.

Основной целью их применения является усиление диуретического действия других салуретиков и компенсация гипокалиемии, которую те вызывают.

Триамтерен и амилорид дают хороший эффект при псевдогиперальдостеронизме (синдром Лиддля), проявляющемся гипокалиемическим алкалозом и АГ на фоне низкого уровня альдостерона в крови.

Наиболее опасным побочным эффектом блокаторов натриевых каналов является гиперкалиемия, поэтому ЛС противопоказаны при наличии этого состояния, а также в ситуациях повышенного риска ее развития (почечная недостаточность, прием других калийсберегающих, в частности ингибиторов АПФ, или ЛС, содержащих калий).

 

4. Клиническая фармакология антацидных средств. Классификация. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики различных препаратов. Показания и противопоказания к применению. Неблагоприятные побочные реакции. Взаимодействия ЛС при комбинированном назначении с препаратами других групп. Методы оценки эффективности и безопасности

 

Кислотозависимые заболевания занимают ведущее место в структуре заболеваемости. В частности, язвенной болезнью (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) в странах Западной Европы страдают в среднем 8,2% населения, в США - от 7 до 10%, в Японии - 11%, в Индии - 25% [1, с.72].

В основу классификации антацидов положена их способность к всасыванию. Всасывающиеся антациды могут оказывать системные эффекты, невсасывающиеся - действуют преимущественно в ЖКТ. Следует отметить, что такое подразделение антацидов относительно условно и основано на степени всасывания, поэтому некоторые препараты (например, кальция карбонат и магния оксид) разные авторы включают в разные группы.

Хорошо всасывающимся в ЖКТ антацидом безусловно является натрия гидрокарбонат (натрия бикарбонат, питьевая сода). Обычно к группе всасывающихся антацидов относят и кальция карбонат осажденный, который абсорбируется примерно на 10%, в связи с чем при его применении существует достаточно большой риск развития системных эффектов [4, с.73].

Наиболее привлекательным свойством натрия гидрокарбоната является быстрое наступление эффекта, но продолжительность действия препарата очень короткая. В течение 15-20 минут он приводит к увеличению внутрижелудочного рН до 7 и выше, что вызывает развитие синдрома отдачи с вторичным повышением секреции соляной кислоты. Усилению секреции кислоты способствует и выделение в процессе реакции нейтрализации углекислого газа, растягивающего стенки желудка и вызывающего болевой синдром. У больных с глубоким язвенным дефектом растяжение стенок желудка чревато перфорацией. Углекислый газ вызывает также отрыжку и метеоризм - побочные эффекты, особенно нежелательные для больных ГЭРБ.

Системное действие натрия гидрокарбоната может проявляться развитием алкалоза, клиническими признаками которого являются слабость, головная боль, ухудшение аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, спазмы мышц и судороги. Риск алкалоза особенно высок у пациентов с нарушением функции почек. На фоне алкалоза может развиваться гипокалиемия. Кроме того, гидрокарбонат натрия приводит к ощелачиванию мочи и способствует образованию фосфатных камней. Он также отрицательно влияет на водно-электролитный обмен: 2 г гидрокарбоната задерживают в организме столько же жидкости, сколько и 1,5 г хлорида натрия, в связи с чем у пациентов пожилого возраста с сердечно-сосудистой патологией при его применении возможно повышение артериального давления, усиление отеков и нарастание признаков сердечной недостаточности [4, с.48].

Кальция гидрокарбонат взаимодействует с соляной кислотой медленнее, чем натрия гидрокарбонат. В результате взаимодействия выделяется также углекислый газ. Кроме того, ионы кальция оказывают прямое стимулирующее действие на секрецию гастрина клетками слизистой оболочки желудка и в результате стимулируют вторичную секрецию соляной кислоты еще в большей степени, чем натрия гидрокарбонат. При длительном приеме всасыванию подвергается примерно 10% принятого кальция гидрокарбоната, что может привести к развитию гиперкальциемии, особенно у больных с нарушенной функцией почек. При длительном применении кальция гидрокарбоната возможно развитие запоров и образование камней в почках. Гиперкальциемия также угнетает продукцию паратгормона, вызывая задержку выведения фосфора и накопление фосфата кальция, что ведет в свою очередь к кальцификации тканей и развитию нефрокальциноза. При применении кальция гидрокарбоната может развиваться алкалоз. Сочетанный прием кальцийсодержащих антацидов с молоком способствует развитию “молочно-щелочного” синдрома, признаками которого являются гиперкальциемия, транзиторная азотемия, тошнота, рвота, полиурия и психические нарушения.

Наряду с монокомпонентными препаратами к всасывающимся антацидам относят:

cмесь Бурже (сернокислый натрий, фосфорнокислый натрий, натрия бикарбонат);

смесь Ренни (кальция карбонат + магния карбонат);

смесь Тамс (кальция карбонат + магния карбонат).

Из-за большого количества побочных эффектов всасывающиеся антациды практически утратили свое клиническое значение и применяются населением в основном для самолечения.

Группа невсасывающихся антацидов включает прежде всего препараты алюминия и магния. Основной механизм действия невсасывающихся антацидов связан с адсорбцией соляной кислоты, поэтому их эффект развивается медленнее, чем у всасывающихся препаратов, но продолжается дольше - 2,5-3 часа. Они превосходят всасывающиеся антацидные средства и по буферной (нейтрализующей) емкости. Невсасывающиеся антациды обладают дополнительными благоприятными свойствами:

они могут адсорбировать пепсин, способствуя уменьшению протеолитической активности желудочного сока;

связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие повреждающее действие на слизистую желудка;

обладают обволакивающим действием.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что невсасывающиеся антациды обладают цитопротективным действием, связанным с повышением содержания простагландинов в слизистой оболочке желудка, стимуляцией секреции бикарбонатов, увеличением выработки гликопротеинов желудочной слизи. Они способны предохранять эндотелий капилляров подслизистого слоя от повреждающего действия ульцерогенных веществ, улучшать процессы регенерации эпителиальных клеток и стимулировать развитие микроциркуляторного русла слизистой оболочки желудка.

При применении алюминий содержащих препаратов следует помнить о потенциальной опасности серьезных побочных эффектов. В тонкой кишке они могут образовывать нерастворимые соли фосфата алюминия, приводя к нарушению всасывания фосфатов и развитию гипофосфатемии, проявляющейся недомоганием и мышечной слабостью. Выраженный дефицит фосфатов вызывает остеомаляцию и остеопороз. Гипофосфатемия способствует усилению всасывания кальция, развитию гиперкальциемии, гиперкальциурии и образованию кальциевых камней.

Длительное применение алюминийсодержащих антацидов и/или их использование в высоких дозах могут вызвать интоксикацию, сопровождающуюся поражением костной ткани, головного мозга и развитием нефропатии. Предполагают, что алюминий нарушает непосредственно минерализацию костной ткани, оказывает токсическое действие на остеобласты, влияет на функцию паращитовидных желез и угнетает синтез активного метаболита витамина D3 - 1,25-дигидрооксихолекальциферола. Накопление алюминия в мембранах клубочков почек может вызвать развитие почечной недостаточности или ее усугубление.

Наиболее тяжелым осложнением алюминий содержащих препаратов является энцефалопатия по типу Альцгеймера. Тяжелые побочные эффекты могут носить необратимый характер, особенно у детей, прежде всего новорожденных, и лиц пожилого возраста. Риск возникновения тяжелых побочных эффектов возникает при концентрации алюминия в крови более 100 мкг/мл.

При применении в рекомендованных дозах наиболее частым побочным эффектом алюминия гидроксида и карбальдрата является запор, связанный с угнетением моторики кишечника.

Выраженными антацидными свойствами обладает ряд соединений магния. Наиболее высокая КНА характерна для магния оксида и магния гидроксида. Магнийсодержащие антациды не вызывают вторичной гиперсекреции желудочного сока и не нарушают кислотно-щелочного равновесия. Ионы магния усиливают секрецию холецистокинина, стимулирующего перистальтику кишечника, и повышают осмотическое давление в его просвете, поэтому все магнийсодержащие антациды оказывают послабляющее действие. У больных с почечной недостаточностью при их применении возможно развитие нефрологических и сердечно-сосудистых нарушений.