Выведение ядов из организма

Выделение через почки слабых кислот и оснований существенно зависит от рН мочи. Как уже указывалось, вещества могут подвергаться реабсорбции в том случае, если молекула их не ионизирована. Из этого следует, что при подкислении мочи (путем назначения хлористого аммония) слабые основания (например алкалоиды) будут переходит в ионизированную форму, хуже реабсорбироваться и лучше выводиться из организма. При подщелачивании мочи (например, путем приема соды), по той же причине, из организма лучше будут выводиться слабые кислоты (например, барбитураты).

Помимо пассивной диффузии некоторые веществ в канальцах подвергаются активной реабсорбции. К числу таких веществ относятся естественные метаболиты: лактат, глюкоза, мочевая кислота, которые после их фильтрации в первичную мочу, попадают обратно в кровь. Для ксенобиотиков этот механизм не имеет существенного значения.

 

2.3. Канальцевая секреция

 

Многие органические кислоты (пробеницид, глюкурониды, салициловая кислота, пенициллин и т.д.) быстро переходят из крови в мочу. В основе быстрого переноса таких соединений в просвет почечных канальцев лежит активный транспорт. Транспортные системы находятся в проксимальном отделе почечных канальцев. Этот процесс направлен против градиента концентрации вещества, является насыщаемым, зависит от интенсивности обмена веществ, конкурентно ингибируется веществами с близким строением. Так, пробеницид блокирует экскрецию пенициллина или р-аминсалициловой кислоты. Специфичность транспортных механизмов невелика. Условием переноса является наличие в молекуле групп СООН- или SO3- и гидрофобного участка. Переносу подлежат соединения как простого, так и сложного строения. Связывание субстрата с молекулами-переносчиками осуществляется за счет ионных и водородных связей.

Иногда процессу активной секреции из крови в просвет канальцев противодействует простая диффузия вещества в противоположном направлении. Например, мочевая кислота с одной стороны активно секретируется, а с другой - пассивно диффундирует обратно в кровоток. Пробеницид в большей степени угнетает реабсорбцию вещества и поэтому при его введении наблюдается усиленная экскреция мочевой кислоты из организма.

В почечных канальцах существует система активного выведения и веществ со свойствами слабых оснований: тетраэтиламмония, алкалоидов (морфина, хинина), имипрамина, мекамиламина и др. Эта система не блокируется пробеницидом.

Механизмы активной секреции обнаруживаются у большинства позвоночных.

 

3. Выделение печенью

 

В отношении ксенобиотиков, попавших в кровоток, печень выступает и как орган экскреции и как основной орган их метаболизма. Печень выделяет химические вещества в желчь, причем не только экзогенные, но и эндогенные, такие как желчные кислоты, желчные пигменты, электролиты.

Выделяющиеся вещества должны проходить через барьер, образуемый эндотелием печеночных синусов, базальной мембраной и гепатоцитами. Структура барьера более подробно рассмотрена ранее.

В процессе экскреции ксенобиотиков осуществляется в два этапа:

- захват гепатоцитами;

- выделение в желчь.

Оба этапа могу проходить либо в форме простой диффузии, либо активного транспорта. Механизм выделения определяется строением вещества:

1. Захват гепатоцитами.

А. Диффузия:

- липофильные молекулы.

Б. Система активного транспорта:

- желчные кислоты и соединения  с близким строением (фаллотоксин);

- билирубин;

- органические анионы (варфарин, оротовая  кислота, рифампицин);

- органические катионы (четвертичные  соединения азота, прокаинамид);

- нейтральные органические молекулы (оуабаин, стероидные гормоны);

- металлы (железо, кадмий).

В. Пиноцитоз:

- макромолекулы, протеины;

2. Билиарная экскреция.

А. Диффузия:

- неорганические ионы.

Б. Система активного транспорта:

- желчные кислоты;

- органические анионы;

а) без биотрансформации:

- хлортиозид и др.

б) после конъюгации:

- билирубин, стероиды, гексахлорфенол и др.

- органические анионы (тубокурарин);

- нейтральные органические соединения (оуабаин, моносахариды).

3. Пиноцитоз:

- макромолекулы, белки.

Свободная диффузия веществ, связанных с белками плазмы крови, практически не возможна. Напротив, путем активного захвата (пиноцитоза) из плазмы могут удаляться и связанные с белками вещества.

Ксенобиотики, попавшие в гепатоциты, отчасти определяются в цитозоле, отчасти - в отдельных субклеточных фракциях. Как известно в печени осуществляется метаболизм многих веществ. Именно они, прежде всего, и фиксируются различными протоплазматическими структурами. Часть соединений, в том числе и эндогенных (билирубин), находится в цитозоле в связанной с белками форме, что также имеет значение для их элиминации и детоксикации. Гепатоциты синтезируют специальные белки, ответственные за выведение ксенобиотиков из клеток, это так называемые мультиспецифичные переносчики органических анионов (MRP) и р-гликопротеины (P-gp). Оба типа белков первоначально были обнаружены в клетках резистентных к токсическому действию противоопухолевых препаратов. Позже было установлено, что их функция - активный транспорт ксенобиотиков через клеточные мембраны. MRP способны переносить лиганды, конъюгированные с глутатионом, глукуроновой кислотой, сульфатом. Таким образом, ll фаза метаболизма не только превращает вещества в более растворимые в воде, но и "подготавливает" к активному транспорту за пределы клетки. P-gp транспортируют в основном жирорастворимые ароматические соединения с молекулярной массой 300 - 500 дальтон и амфифильные молекулы, содержащие катионную аминогруппу.

В желчи в том или ином количестве обнаруживаются вещества, относящиеся практически ко всем классам химических соединений. В соответствии со значением коэффициента СЖ/СП (СЖ - концентрация в желчи; СП - концентрация в плазме крови) ксенобиотики могут быть разделены на три группы.

Вещества, выделяющиеся печенью путем простой диффузии, могут оказаться в желчи лишь в концентрации, равной его концентрации в плазме крови (СЖ = СП). Так, для ионов Na+, K+, Cl- коэффициент СЖ/СП приблизительно равен 1,0.

Для веществ, попадающих в гепатоцит, а затем и в желчь, с помощью механизмов активного транспорта, коэффициент может быть существенно выше 1,0. Как правило, активно выделяются печенью амфифильные вещества, содержащие в молекуле как полярные, так и неполярные группы. У некоторых соединений, нашедших применение в клинической практике, значение коэффициента очень велико (прокаинамид-этобромид - 118, хинин - 19,7). Из веществ, активно секретируемых в желчь, наиболее изученным является бромсульфолеин. У крыс при введении в дозе 5 мг/кг лишь 10% сохраняется в плазме крови, а 90% переходит в ткани, из них 80% - в печень, с последующим выделением в желчь.

Наконец, некоторые химические вещества плохо проникают в гепатоциты и желчь. Для них коэффициент СЖ/СП меньше 1,0. Среди таковых - макромолекулы, например, инсулин, фосфолипиды, белки.

Молекулярная масса соединения является важнейшим фактором, определяющим путь его элиминации. Существует порог, ниже которого располагаются вещества, выделяющиеся преимущественно через почки, выше - через печень. Значение порога достаточно условно, поскольку неодинаково у представителей различных видов: у крыс - 325 дальтон, у морских свинок - 400, у кроликов - 475, 500 - 700 - у человека. Кроме того, преимущественно через почки выделяются вещества, хорошо растворяющиеся в воде, даже с молекулярной массой выше "пороговых" значений (таблица 4).

Таблица 4. Экскреция производных бифенила у крыс

 

Ксенобиотик	Мол. масса	Моча (%)	Кал (%)
Бифенил 4-монохлорбифенил 4,4-дихлорбифенил 2,4,5,2,5-петахлорбифенил 2,3,6,2,3,6-гексахлорбифенил	154 188 223 326 361	80 50 34 11 1	20 50 66 89 99

(Hodgson E., Guthrie F.E., 1980)

Попавшие в желчь вещества увеличивают ее осмотическое давление, что вторично способствует переходу в этот секрет воды и растворенных в ней ионов. Вследствие этого ксенобиотики, активно выделяющиеся в желчь, в той или иной степени обладают желчегонным действием.

 

4. Выделение через  кишечник

 

С экскрементами вещество или его метаболит выделяются в следующих случаях:

а) в результате неполного всасывания в желудочно-кишечном тракте;

б) в результате билиарной экскреции без последующей реабсорбции в кишечнике;

в) в результате выделения слизистой желудочно-кишечного тракта.

Упомянутые обстоятельства могут складываться изолированно, либо действовать в комплексе.

Под интестинальной экскрецией понимают процесс перехода вещества или его метаболитов из крови в просвет кишечника с последующим выделением с фекалиями.

Некоторые вещества выделяются в значительном количестве уже в желудке (морфин, некоторые другие алкалоиды). Это наблюдается даже при парентеральном способе введения указанных соединений и является следствием значительного различия рН крови и содержимого желудка (см. выше). Токсиканты, способные выделяться в просвет желудка, в кислой среде находятся исключительно в протонированной форме и потому не всасываются обратно в кровь. Однако если при переходе в кишечник (щелочная среда), выделившееся вещество вновь превращается в неионизированную форму, оно всасывается обратно в кровь и не выделяется из организма. Промывание желудка в подобных ситуациях может оказаться весьма полезной процедурой, позволяющей существенно ускорить удаление токсиканта из организма.

Жирорастворимые вещества могут выделяться в просвет кишечника путем простой диффузии, однако вследствие реабсорбции, их концентрация при этом не будет превышать концентрацию в плазме крови. Тем не менее, сравнение в эксперименте интенсивности выделения жирорастворимых веществ почками и кишечником показывает, что преобладает кишечная экскреция.

Некоторые соединения, например моночетвертичные азотсодержащие вещества (N-метилскополамин, N-метилникотинамид, тетраэтиламмоний и т.д.) после внутривенного введения экспериментальному животному обнаруживаются в просвете кишечника.

Выделение с калом характерно для тяжелых металлов. Особенности и механизмы процесса до конца не изучены. Не исключено, что экскретируются элементы в связанной с белками форме. Выведение свинца, например, существенно увеличивается при увеличении в рационе белковых продуктов.

 

5. Другие пути  выведения

 

Некоторое практическое значение имеет выведение веществ с молоком кормящих матерей и секретом потовых, сальных, слюнных желез. Как правило, в основе появления токсиканта в секрете желез лежит механизм простой диффузии. Эти способы экскреции практически не сказываются на продолжительности нахождения веществ в организме, но могут лежать в основе появления отдельных признаков интоксикации (угреобразная сыпь при отравлении полигалогенированными полициклическими углеводородами; свинцовая кайма на деснах). Возможно отравление новорожденных, питающихся молоком матери, кантаминированным такими веществами как кофеин, алкоголь, витамины, гормональные препараты, галогенсодержащие инсектициды, металлы и т.д.

Элиминация ксенобиотиков в молоко зависит от степени их персистентности в организме. Быстро элиминируемые, хорошо растворимые в воде ксенобиотики таким путем практически не выделяются. Жирорастворимые соединения с большим периодом полувыведения определяются в молоке порой в значительных количествах. Так в эксперименте установлено, что элиминация хлорсодержащих инсектицидов в коровье молоко может составлять до 25% от введенного количества.

 

Заключение

В заключение следует сказать, что, несмотря на значительные успехи в изучении проблем механизма действия ядов, далеко не у всех ядовитых веществ биохимический механизм действия полностью раскрыт. Многие сложные вопросы взаимодействия различных химических агентов с разными ферментами еще не решены.