Введение в клиническую генетику

ВВЕДЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ГЕНЕТИКУ

Основные понятия

Генетика наряду с морфологией, физиологией и биохимией служит теоретическим фундаментом современной медицины. Наследственность лежит в основе всех жизненных проявлений. Без наследственности и изменчивости была бы невозможна эволюция жизни на Земле. Поскольку человек - продукт длительной эволюции живой природы, все общебиологические закономерности отражены в его формировании как биологического вида Человек разумный (Homo sapiens).

Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости на всех уровнях его организации и существования: молекулярном, клеточном, организменном, популяционном, биохорологическом, биогеохимическом. С периода зарождения (начало XX века) и особенно в период интенсивного подъема (50-е годы XX века) генетика человека развивалась не только как теоретическая, но и как клиническая дисциплина, постоянно подпитываясь как общебиологическими концепциями (эволюционное учение, онтогенез), так и генетическими открытиями (законы наследования признаков, хромосомная теория наследственности, информационная роль ДНК). В то же время на процесс становления генетики человека как науки постоянно и существенно влияли достижения теоретической и клинической медицины. Человек как биологический объект изучен детальнее, чем любой другой высокоорганизованный организм (дрозофила, мышь и др.). Изучение патологических вариаций (предмет врачебной профессии) служило основой для познания наследственности человека. В свою очередь развитие генетики человека ускоряло развитие теоретических дисциплин (например, молекулярной биологии) и клинической медицины (например, новой области в медицине - учения о хромосомных болезнях).

Медицинская генетика, составляя важнейшую часть теоретической медицины, рассматривает в связи с патологией вопросы:

•  какие наследственные механизмы поддерживают гомеостаз организма и определяют здоровье индивида;

•  каково значение наследственных факторов (мутации или сочетание определенных аллелей) в этиологии болезней;

•  каково соотношение наследственных и средовых факторов в патогенезе болезней;

•  какова роль наследственных факторов в определении клинической картины болезней (и наследственных, и ненаследственных);

•  влияет ли (и если влияет, то как) наследственная конституция на процесс выздоровления человека и исход болезни;

•  как наследственность определяет специфику фармакологического и других видов лечения.

Как теоретическая и клиническая дисциплина медицинская генетика продолжает интенсивно расширяться в разных направлениях: изучение генома человека, цитогенетика, молекулярная и биохимическая генетика, иммуногенетика, генетика развития, популяционная генетика, клиническая генетика.

Образование по медицинской генетике включает основы общей генетики (менделизм, учение о хромосомах, химические основы наследственности), основные положения генетики человека (человек как объект генетического исследования) и клиническую генетику.

Клиническая генетика в строгом смысле слова - прикладной раздел медицинской генетики, т.е. применение ее достижений к клиническим проблемам у пациентов или в их семьях: какая болезнь у пациента (диагноз), как ему помочь (лечение), как предупредить рождение больного потомства (прогноз и профилактика). В настоящее время клиническая генетика основывается на геномике, цитогенетике, биохимической генетике, иммуногенетике, формальной генетике, включая популяционную и эпидемиологическую, генетике соматических клеток и молекулярной генетике.

Краткая история медицинской генетики

Доменделевский период. Учение о наследственности человека зарождалось в недрах медицины из эмпирических наблюдений семейных и врожденных болезней. Уже в трудах Гиппократа отмечалась роль наследственности в происхождении болезней: «... эпилепсия, как и другие болезни, развиваются на почве наследственности; и действительно, если от флегматика происходит флегматик, от желчного - желчный, от чахоточного - чахоточный, от страдающего болезнью селезенки - страдающий болезнью селезенки, то что может помешать, чтобы болезнь, которою страдают отец и мать, поразила бы также одного из их детей». Однако в дальнейшем интерес к роли наследственности в происхождении болезней был утрачен, и на первое место в теориях медицины выдвигались внешние этиологические факторы. Лишь в XVIII-XIX веках появились отдельные работы о значении наследственности в происхождении болезней (полидактилия, гемофилия, альбинизм).

Определенно можно сказать, что во второй половине XIX века утвердилось понятие о патологической наследственности у человека, которое было принято многими врачебными школами. С пониманием патологической наследственности зародилась концепция о вырождении человеческого рода и необходимости его улучшения, причем одновременно (1865) и независимо друг от друга ее высказывали В.М. Флоринский в России и Ф. Гальтон в Англии.

Один из основоположников генетики человека и евгеники. Основные труды в этой области: «Наследственный талант и характер» (1865); «Наследственный гений: исследование его законов и следствий» (1869); «Очерки по евгеники» (1909).

Предпосылки развития учения о наследственности человека в XIX веке вытекали из биологических открытий, революционизировавших развитие медицины: клеточной теории (Т. Шванн) и доказательства клеточной преемственности (Р. Вирхов); оформления идеи развития организмов (онто- и филогенез); объяснения эволюции на основе естественного отбора и борьбы за существование (Ч. Дарвин).

Не меньшее влияние, чем биологические открытия, на развитие учения о наследственных болезнях оказали общемедицинские предпосылки. В XIX веке изучение причин заболеваний стало главным направлением в медицине. Начался период нозологизации болезней, в том числе наследственных. Например, были описаны болезнь Дауна, нейрофиброматоз, врожденная дисплазия соединительной ткани и др. Изучение патологических симптомов сменилось изучением нозологических форм болезненных процессов, которые можно было прослеживать в родословных как дискретные формы.

Несмотря на то что в XIX веке учение о наследственных болезнях и закономерностях наследственности человека существенно продвинулось, в целом еще было много противоречий. В большинстве работ этого периода были перемешаны факты и ошибочные представления. Критериев правильной интерпретации наследования болезней еще не существовало. Генетика человека находилась на «донаучной» стадии развития. Этот период можно назвать доменделевским.

Открытие законов Менделя. Только с переоткрытием законов Менделя в 1900 г. появились уникальные возможности «инвентаризации» наследственных болезней. На примере то одной, то другой болезни законы Менделя непрерывно подтверждались либо врачами, либо биологами. Наследственность как этиологическая категория прочно вошла в медицину. Природа и причины многих болезней стали понятными.

Евгеника. В первых двух десятилетиях ХХ века в результате эйфории от менделевской интерпретации многих болезней была существенно преувеличена роль наследственности в формировании поведения человека и наследственной отягощенности населения. Концепция обреченности и вырождения семей с наследственной патологией стала ведущей для объяснения отягощенности общества потомством таких больных. Диагноз наследственной болезни считался приговором больному и даже его семье. На этом фоне стала набирать силу евгеника - ранее сформулированное Ф. Гальтоном направление (или даже наука) об улучшении породы (или природы) человека.

Под негативной евгеникой понимали ту ее часть, которая ставила своей целью освобождение человечества от индивидуумов с наследственной патологией путем насильственной стерилизации. Евгеника в конечном счете «обосновывала» насильственное ограничение репродуктивной свободы. Евгенику правильнее считать не наукой, а социальным или общественным движением.

Евгенические идеи необычайно быстро распространились и более чем в 30 странах (США, Германия, Дания, Швеция и др.) приняли форму жестких законов о принудительной стерилизации лиц, родивших детей с эпилепсией, олигофренией, шизофренией и другими заболеваниями. С 1907 до 1960 г. в США было насильственно стерилизовано более 100 000 человек. В Германии за первый полный год нацистской евгенической программы было стерилизовано 80 000 человек.

Евгеника - один из примеров «головокружения от успехов». В целом она сыграла отрицательную роль в развитии и генетики, и медико-биологической науки.

В России, а затем в СССР в 20-х годах ХХ века функционировало евгеническое общество под председательством Н.К. Кольцова в Москве и Ю.А. Филипченко в Петрограде.

20-е годы ХХ века. Несмотря на помехи, обусловленные евгеническим движением, генетика человека продолжала развиваться. На основе использования менделизма и хромосомной теории наследственности (формальная генетика) приходили понимание общих закономерностей наследственной патологии, причин клинического полиморфизма, генетической гетерогенности, признание роли внешней среды в развитии болезней с наследственной предрасположенностью.

В нашей стране медицинская генетика успешно развивалась в 20-30-х годах. В первую очередь это относится к основоположнику клинической генетики С.Н. Давиденкову, одновременно и генетику, и невропатологу. Наряду с огромным вкладом в изучение генетики нервных болезней он на несколько десятилетий определил разработку общегенетических проблем. Он первым в мире поставил вопрос о составлении каталога генов человека, сформулировал понятие о генетической гетерогенности наследственных болезней, организовал медико-генетическую консультацию.

30-40-е годы ХХ века. С 1930 по 1937 гг. медицинская генетика развивалась в Медико-биологическом институте, переименованном в 1935 г. в Медико-генетический. Это был передовой институт, в котором проводились первоклассные близнецовые и цитогенетические исследования. Институт, к сожалению, был закрыт, а его директор проф. С.Г. Левит репрессирован.

Развитие медицинской генетики у нас в стране возобновилось только в начале 60-х годов. Старшее поколение генетиков и ученых смежных дисциплин (В.Д. Тимаков, С.Н. Давиденков, В.П. Эфроимсон, А.Д. Прокофьева-Бельговская, Е.Ф. Давиденкова, С.А. Нейфах, Е.Е. Погосянц) приняло активное участие в ее возрождении.

В 30-х годах ХХ века генетика твердо и широко вошла в медицинскую науку и практику. Наиболее точно значение генетики для медицины того периода выразил И.П. Павлов в своей речи на могиле сына (1935): «Жизнь требует всемерного использования открытых Менделем законов наследственности. Генетические истины достаточно изучены, для того чтобы интенсивно начать применять их.

50-е годы - конец ХХ  века. Наиболее эффективный период развития генетики человека начался с 50-х годов ХХ века. В 1959 г. была открыта хромосомная природа болезней, и цитогенетика на несколько лет стала ведущим направлением. В этот период клиническая генетика стала результатом слияния трех ветвей генетики человека - цитогенетики, формальной (менделевской) генетики и биохимической генетики. Человек был главным объектом общегенетических исследований. Взаимовлияние генетики и медицины дало тот колоссальный рывок в исследовании наследственности человека и реализации достижений в практике, которое наблюдалось в последние 50 лет.