Трансдермальные терапевтические системы

План:

1. Введение
2. Трансдермальные терапевтические системы
3. Процесс трансдермальной доставки лекарств
4. Преимущества ТГС
5. Ограничения в применении ТГС
6. Отбор молекул лекарств для трансдермальной доставки
7. Модели ТТС
8. Потенциальные технологии усовершенствования ТТС
9. Заключение
10. Литература

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Лекарственная форма – это придаваемое лекарственному средству удобное для применения состояние (порошок, раствор, мазь, таблетки), при котором достигается необходимый лечебный эффект. Изготовление лекарственных средств обычно сопровождается приданием им определенных геометрических форм. Например, таблетки имеют форму дисков, пилюли шариков, свечи – конуса и т.д. Причем, геометрическая форма подбирается таким образом, чтобы обеспечить максимальное действие лекарственного средства и удобство применения.

Сами лекарственные средства больным для лечебных целей не назначаются, они являются лишь исходным материалом для изготовления лекарственных  препаратов.

Чтобы лекарство было легче  принимать, и оно подействовало  должным образом, ему придают  определенный вид. При этом применяют  различные добавки, позволяющие  получить и сохранить форму, изменить неприятный вкус, увеличить (пролонгировать) время действия препарата, ускорить наступление его лечебного эффекта. Удобные для применения и рациональные с лечебной точки зрения таблетки, капсулы, растворы, свечи, мази, пластыри называют лекарственными формами. Лекарственных  форм очень много, перечень основных из них можно найти в любом  издании “РЛС-Энциклопедии лекарств”  – например, в 10-м издании алфавитный перечень лекарственных форм представлен  на страницах 24-28. Условно их разделяют  на четыре группы: твердые, жидкие, мягкие и газообразные. К твердым лекарственным  формам относят таблетки, капсулы, микрокапсулы, пеллеты, порошки, гранулы, драже, брикеты и прочие. В эту же группу входят и всевозможные сборы, составленные из нескольких видов лекарственного растительного сырья. В качестве примеров жидких лекарственных форм можно привести растворы, суспензии, сиропы, капли, эмульсии, настойки, экстракты, эликсиры. К мягким формам относятся мази, кремы, гели, линименты, пасты, суппозитории (свечи, пессарии и другие); газообразные – средства для ингаляционного наркоза, аэрозоли, спреи.

За последние 10-20 лет наука о лекарствах и их производство шагнули далеко вперед. Созданы новые эффективные лекарственные формы, позволяющие сократить частоту приемов, обеспечить равномерное и длительное высвобождение действующих веществ, уменьшить вероятность побочных эффектов. Использование таких форм облегчает применение лекарств и дает более ощутимый результат в лечении.

Например, при легочной патологии  для того, чтобы подействовала  принятая пациентом таблетка, она  должна всосаться из желудочно-кишечного  тракта, попасть в системный кровоток, пройти через печеночный барьер, на каждом этапе теряя какое-то количество вещества и в результате к легким попадет всего лишь 1% объема сердечного выброса (крови, которая выталкивается  в артерии за одно сердечное сокращение) и, соответственно, активного вещества, растворенного в крови. В то же время, лекарственное вещество, введенное ингаляционно, гораздо в большей концентрации окажется в легких. Хотя некоторых потерь вещества и в этом случае избежать не удастся: часть его осядет на слизистой оболочке носа, глотки и гортани. Если же для введения лекарства воспользоваться небулайзером (от латинского nebula – туман, облачко) – медицинским устройством, превращающим жидкое вещество в аэрозоль, то полученные частицы, размером 0,5-5 мкм, достигнут “самых укромных уголков” легких, не оседая в гортани и трахее. Такой способ введения позволит вводить меньшую дозу препарата и снизит риск развития побочных эффектов, что особенно важно при лечении антибиотиками или глюкокортикоидами.

Наиболее перспективны в  области современной фармакотерапии терапевтические системы с направленной доставкой лекарственных веществ к органам, тканям или клеткам. Направленная доставка позволяет значительно снизить токсичность лекарственных веществ и экономно их расходовать. Около 90% лекарственных веществ, применяемых в настоящее время, не достигает цели, что свидетельствует об актуальности данного направления в фармацевтической технологии.

Терапевтические системы  с направленной доставкой лекарственных  веществ принято подразделять на три группы:

· носители лекарственных веществ первого поколения (микрокапсулы, микросферы) предназначены для внутрисосудистого введения вблизи определенного органа или ткани;

· носители лекарственных веществ второго поколения (нанокап-сулы, липосомы) размером менее 1 мкм объединяются в одну группу под названием коллоидных носителей. Они распределяются преимущественно в селезенке и печени — тканях, богатых клет-

· коми ретикуло-эндотелиальной системы. Разработаны методы получения нанокапсул с фенобарбиталом, диазепамом, преднизо-лоном, инсулином, простагландинами; наносфер с цитостатика-ми, кортикостероидами; изучаются липосомы для доставки ферментов, хелатирующих и химиотерапевтических, противовоспалительных, противовирусных и белковой природы (инсулина) веществ;

· носители лекарственных веществ третьего поколения (антитела, гликопротеиды) открывают новые возможности обеспечения высокого уровня избирательного действия и направленной их доставки.

Для транспорта и локальной  доставки лекарственных веществ  к органу-мишени могут быть использованы магнитоуправляемые системы. Создавая в органе депо лекарственного вещества, они могут пролонгировать его  действие.

 

Трансдермальные терапевтические системы

Трансдермальные терапевтические системы представляют собой альтернативный способ назначения тех лекарств, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь назначения является менее эффективным. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, что ограничивает типы молекул, которые могут быть через нее введены. Тем не менее, для лекарств, обладающих этими свойствами, способ трансдермальной доставки препарата обеспечивает непрерывное дозирование на протяжении продолжительного периода времени. Физические и химические свойства трансдермалъных систем доставки позволяют назначать лекарства с большими размерами молекул, такие как протеины и другие биотехнологические продукты, которые на сегодняшний день могут вводиться в организм только с помощью болезненных и неудобных инъекций.

 

Процесс трансдермальной доставки лекарств

Кожа защищает тело от неблагоприятного внешнего воздействия. Это обеспечивается за счет труднопреодолимого барьера, который  удерживает чужеродные молекулы от проникновения  в организм. Также кожа является вместилищем для тканей и органов, регулирует температуру тела и первичную  сенсорную чувствительность. Крайний  слой кожи (роговой слой - stratum corneum) — основной компонент барьера для проникающих веществ. На рис. 1 представлена гистологическая структура кожи.

 

Рисунок 1. Структура кожи

 

Огромное количество фармацевтических продуктов наносится на кожу.

Такие препараты называют топическими, или дерматологическими, средствами. Несмотря на это, молекулы с соответствующими физико-химическими  свойствами могут в небольшом  количестве проникать через роговой  слой, вызывая системный эффект. Эти продукты могут быть использованы в трансдермалъных системах доставки лекарств, или трансдермальных терапевтических системах.

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в ЖКТ, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам.

 

Преимущества ТТС

Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько преимуществ:

• В сравнении с пероральным  назначением возможность обеспечить более быстрое действие лекарств.

• Возможность избежать проблем, связанных с пероральным  приемом: инактивация или снижение активности лекарства в результате первого пассажа и желудочного метаболизма, а также связанные с этим неблагоприятные реакции.

• Возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций.

• Обеспечение постоянной концентрации препарата в крови, без колебаний концентрации и  связанных с этим неблагоприятных  реакций.

• Снижение частоты назначения за счет доставки необходимой дозы препарата в более продолжительный  период времени.

• Улучшение комплаентности пациентов (легкий способ применения препарата).

• Уменьшение необходимой  дозы препарата, так как снижаются  потери препарата, связанные с метаболизмом.

 

Ограничения в применении ТТС

Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько ограничений:

• Возможно раздражение  или контактная сенсибилизация кожи, причиной которых является неблагоприятное  взаимодействие активных или неактивных компонентов системы с кожей.

• Необходимо больше времени  для начала действия лекарств по сравнению  с инъекционными формами.

• Только небольшой процент  лекарства может проникнуть в  кожу из пластыря. Это означает, что  лишнее количество лекарства должно быть изготовлено и введено в  систему, что приводит к увеличению стоимости системы.

• Трансдермальная система доставки препаратов может быть использована только для достаточно сильнодействующих лекарств, требующих небольших доз, и для веществ, обладающих определенными физико-химическими свойствами, для проникновения в кожу в терапевтически эффективном количестве.

лекарство фармакотерапия

Отбор молекул лекарств для трансдермальной доставки

Несколько факторов определяют, какое из лекарственных средств пригодно для ТТС. Допуская, что лекарство является достаточно мощным и отвечает требованиям дозирования, исследователи изучают его физико-химические свойства для определения возможности проникновения лекарства через кожу в терапевтически эффективном количестве, медицинскую необходимость, возможность технологического осуществления и практического применения.

Физико-химические свойства лекарства стоят на первом месте, т.к. молекула препарата должна пройти через несколько слоев кожи, каждый из которых имеет свои отличительные  особенности. Для эффективной трансдермальной доставки требуется молекула лекарства, которая обладает сродством и к гидрофобному роговому слою, и к гидрофильной дерме. Молекула лекарства должна быть нейтральной, так как позитивный или негативный заряд молекулы может затормозить ее продвижение через гидрофобную среду. К тому же она должна обладать достаточной растворимостью в гидрофобной и гидрофильной среде. Наконец, лекарственная молекула должна быть небольшой (молекулярный вес не должен превышать 500 Дальтон), для того чтобы обеспечить необходимую скорость ее продвижения.

 

Модели ТТС

Самая простая форма ТТС  состоит из следующих компонентов:

• Основная мембрана, предотвращающая  высвобождение лекарства в окружающую среду и попадание влаги из вне.

• Лекарственный резервуар  для растворения, хранения и высвобождения  препарата.

• Мембрана, обеспечивающая оптимальную скорость высвобождения  лекарства.

• Клей, склеивающийся при  надавливании, используемый для удержания  системы в адекватном контакте с  кожей.

• Защитная пленка для хранения системы.

 

Рис. 2. Трансдермальные терапевтические системы

 

В ранних моделях ТТС каждая функция обеспечивалась отдельно одним  из компонентов (рис. 2). Эти системы, известные как "равиолли" (raviolli systems), изготавливаются путем введения раствора или геля с лекарством в пространство между основной мембраной и резервуаром с лекарством, затем термоспособом их сваривают с мембраной, контролирующей уровень высвобождения лекарства, по периметру покрывают клеем, склеивающимся при надавливании, и защитной пленкой. Процесс изготовления неудобен, а сам пласт пластырь довольно громоздкий.

В новых ТТС, так называемых матриксных системах (matrix systems), клей, склеивающий при надавливании, выполняет различные функции: прилипание, хранение, высвобождение лекарства и контроль за уровнем высвобождения препарата (см. рис. 2). Процесс изготовления матриксной системы сравнительно прост, а пластырь очень тонкий. Однако иногда сложно найти клей, который на протяжении времени действия ТТС может растворить лекарство и высвободить его без кристаллизации или фазы сепарации. Более того, растворение и высвобождение препарата могут снизить силу склеивания и сцепления с кожей. ТТС являются популярными во всем мире.

Потенциальные технологии усовершенствования ТТС

Доставка лекарств через  кожу подчинена существенным взаимосвязям, которые ограничивают общее применение этой технологии. Сегодня исследуется много подходов, чтобы преодолеть барьерные свойства кожи и улучшить возможности применения ТТС. Чтобы достичь нового уровня, необходимо разработать технологии, посредством которых проницаемость лекарственного средства могла бы стать обратимой, предсказуемой и контролируемой. Усилия по усовершенствованию технологий делятся на три категории: химические, биохимические и физические.. Химическое усовершенствование трансдер-мальных систем доставки лекарственного средства ведет к использованию внешних химических субстанций, для того чтобы помочь лекарствам проникнуть через кожный барьер. Эта модификация ведет к улучшению текучести этого слоя и растворимости лекарства в роговом слое. Многочисленные химические соединения использовались или оценивались по их способности расширить проникновение молекул лекарственного средства сквозь кожу.