Современные теории старения

Существенным компонентом теории Фролькиса является разработанная им генорегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток. 

В.В.Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии – атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.

7. Элевационная (онтогенетическая) теория старения

В начале 1950-х годов известный  отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции. На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза». 

По концепции Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма. Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то, как полагал В.М. Дильман, можно увеличить видовые пределы жизни человека.

8.Теория накопления мутаций

Теория накопления мутаций  предложена Питером Медаваром в 1952 году. Эта теория рассматривает старение как побочный продукт естественного отбора.

Вероятность размножения индивидуума зависит от его возраста, возрастая от нулевой в момент рождения, и достигая пика у молодых взрослых организмов (сразу после достижения половой зрелости), после чего она уменьшается в связи с увеличением вероятности смерти от внешних (хищники, болезни, несчастные случаи) и внутренних (старение) причин. При этом в природных условиях организмы очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным, то есть смертность почти исключительно зависит от внешних причин, на которые старение не имеет никакого влияния. Против вредных мутаций в аллелях, которые проявляются в молодом возрасте, таким образом, действует очень сильное эволюционное давление, так как они имеют сильное влияние на вероятность размножения. С другой стороны, вредные мутации, которые проявляются поздно в жизни, в возрасте, до которого большая часть популяции не доживает, будут испытывать значительно меньшее эволюционное давление, потому что их носители уже передали свои гены следующему поколению и уменьшение числа наследников из-за этих мутаций незначительно. 

Мутации могут оказывать  влияние на успех организма как  непосредственно, так и косвенно. Например, гипотетическая мутация, увеличивающая  риск переломов в связи со снижением фиксации кальция, является в меньшей степени вредной, чем мутация, которая поражает яйца в матке. С точки зрения эволюции неважно, почему снижается способность организма к размножению. Важно, что индивидуумы, которые несут вредную мутацию, имеют меньше возможностей для размножения, если вредный эффект этой мутации проявляется раньше в жизни. Например, люди, болеющие прогерией  (генетическая болезнь с симптомами преждевременного старения) живут всего лишь 15-20 лет, и практически не могут передать свои мутантные гены следующему поколению (считая мутацию доминантной). В таких условиях прогерия возникает только вследствие новых мутаций, а не от генов родителей.В отличие от них люди с другой генетической болезнью, болезнью Альцгеймера, которая проявляется поздно, успевают оставить потомство до её проявления. Т.о. болезнь передается новым поколениям и является случайной. Другими словами теория накопления мутаций предусматривает увеличение с возрастом частоты генетических мутаций, которые остаются в генофонде.

Теория накопления мутаций  позволяет исследователям сделать  несколько проверяемых прогнозов. В частности, эта теория предусматривает, что зависимость максимальной продолжительности жизни популяции потомства от максимальной продолжительности жизни материнского организма не должна быть линейной, как это наблюдается для почти любого другого количественного признака, что демонстрирует наследственность (например, высоты тела). Это значит, что эта зависимость должна иметь необычную нелинейную форму, с увеличением наклона для зависимости диапазона жизни потомства от материнской продолжительности жизни среди более долгоживущих родителей. Этот прогноз следует непосредственно из ключевого утверждения теории, что равновесная частота генов, где возможна вредная мутация, должна увеличиваться с возрастом из-за слабого эволюционного давления против этих мутаций (Равновесная частота генов означает независимую от времени частоту генов, которая определяет баланс между возникновением мутаций и эволюционным давлением против них). 

Согласно теории накопления мутаций ожидается рост генетических изменений максимальной продолжительности  жизни с возрастом. Таким образом, в гетерогенной популяции, такое  же самое изменение в фенотипе отвечает большому числу изменений в генотипе. Предусмотренное увеличение аддитивной генетической вариации может быть выявлено при изучении соотношения генетических изменений при условии аналогичных фенотипических изменений. Это соотношение, так называемая наследственность продолжительности жизни в узком смысле, может быть оценено как удвоенный наклон линии регрессии в зависимости продолжительности жизни потомков от материнской продолжительности жизни. Поэтому, если возраст на момент смерти действительно определяется накоплением вредных мутаций замедленного действия, ожидается, что этот наклон станет круче с увеличением возраста материнского организма на момент смерти. Этот прогноз был проверен анализом генеалогических данных наследственности в европейских королевских и знатных семьях, которые очень хорошо задокументированы. Было обнаружено, что наклон линии регрессии потомков действительно возрастает с максимальным возрастом предков, как и предусматривается теорией накопления мутаций. Аналогичные результаты были получены и с помощью исследований других модельных организмов, например, плодовой мушки Drosophila melanogaster 

Сегодня, тем не менее, теория накопления мутаций не подтверждена на примере конкретных генов и  остаётся гипотезой, которая требует  дальнейшего подтверджения.

9. Теория одноразовой сомы

Теория одноразовой  сомы, иногда теория расходуемой сомы —эволюционно-физиологическая модель, которая пытается пояснить эволюционное происхождение процесса старения. Теория была предложена в 1977 году Томасом Кирквудом, в то время сотрудником Британского Национального института биологических стандартов и контроля, в его обзорной статье. Эта теория задаётся вопросом, как организм должен распорядиться своими ресурсами (в первом варианте теории речь шла только о энергии) между поддержкой и ремонтом сомы и другими функциями, необходимыми для выживания. Необходимость компромисса в использовании этих ресурсов возникает в связи с ограниченностью ресурсов и необходимостью выбора лучшего пути их использования.

Эта теория была предложена в попытке создать  эволюционную структуру для понимания  существования и вариаций в универсальном  для всех живых организмов процессе старения. Она предполагает, что индивидуумы должны инвестировать в поддержку и ремонт своей сомы (периферийных частей тела) в соответствии со своими ожиданиями относительно будущей продолжительности жизни и возможностей для размножения. Однако ожидания индивидуума будущих перспектив жизнеобеспечения и вероятности размножения не постоянны. Для разных видов, а иногда даже для разных индивидуумов в границах вида, таким образом, необходимо поддерживать свою сому на протяжении разных промежутков времени. Теория одноразовой сомы предусматривает, что виды и популяции, которые в среднем имеют небольшое число внешних угроз и низкую скорость размножения, должны инвестировать намного больше в защиту своей сомы, чем виды и популяции, которые ожидают короткую продолжительность жизни и быстрое размножение. Когда организмы попадают в защищённые условия и освобождаются от естественного отбора, различия в ремонте и поддержке сомы проявляются в виде межвидовых и межпопуляционных различий в скорости старения и максимальной продолжительности жизни.

В поддержку теории свидетельствует  результат наблюдения за популяциями  диких животных в природе, который  показывает, что количество и активность хищников влияют на стратегию выживания  популяции. Например, исследования популяций гуппи показали эволюцию продолжительности жизни, что очень быстро проявляется в ответ на изменения в смертности. Представители популяции гуппи, которая растёт в условиях увеличенной смертности, меньше по размеру, растут быстрее, размножаются в более раннем возрасте и выделяют больше ресурсов для размножения, чем гуппи, которые живут в условиях низкой внешней смертности. Кроме того, было сделано предположение, что одной из причин того, что птицы и летучие мыши живут дольше, чем наземные животные аналогичного размера, является то, что благодаря возможности летать они были освобождены от значительной части эволюционного давления со стороны хищников, которую испытывают наземные животные. Ещё одно исследование, которое подтвердило некоторые из основ теории, было проведено на двух популяциях виргинских опоссумов. Одна популяция опоссумов, найденная на острове Сапело (Джорджия) не имеет природных наземных хищников, другая, найденная в материковой части штата, преследуется пумами, лисицами и рыжими рысями. В результате было обнаружено, что островная популяция рожает меньше детёнышей, чем континентальная группа, и в целом выживает до второго сезона размножения, получая вторую возможность для размножения. Представители этой группы меньше по размеру, имеют на 25 % большую среднюю продолжительность жизни и на 50 % большую максимальную продолжительность жизни, чем континентальная группа.

Важно отметить, что, так  как теория одноразовой сомы рассматривает  только эволюционные аспекты старения, связь между потреблением, размножением и старением рассматривается  в терминах конечного результата, а не конкретных механизмов. Если индивидуальное животное имеет возможность размножения, оно не может ожидать биологического бессмертия, поскольку ему необходимо поддерживать свою сому только до такого уровня, чтобы средний индивидуум в пределах популяции мог выжить не протяжении времени, необходимого для  получения необходимого количества потомства. Однако отсутствие возможности  для размножения может иметь  позитивный эффект на старение и продолжительность  жизни. Это не означает наличие связи  между предчувствием жизнеобеспечения, размножением, поддержкой сомы и долголетием, теория одноразовой сомы предусматривает  только компромисс между поддержкой сомы и размножением, посредником  в котором является процесс распределения  ресурсов. Теория предполагает две  причины смены организмов. Во-первых, увеличение в ожидании смертности во взрослом состоянии должно приводить  к уменьшению поддержки сомы. Если организм не ожидает жить долго, он имеет меньшую потребность защищать себя. Во-вторых, увеличение в ожидании скорости размножения должно приводить к уменьшению в поддержке сомы, поскольку индивидуумы предусматривают недостачу необходимых для размножения ресурсов.

Теория одноразовой сомы не постулирует никаких специфических механизмов поддержки сомы, и потому совместима с большинством механистических моделей старения, таких как: накопление соматических мутаций, измененных белков, митохондриальная теория и тд. Кроме того, виды, которые имеют наиболее низкие уровни смертности от внешних причин и низкие темпы размножения, также имеют наилучшую защиту от окислительного стресса и, в результате, мутаций и повреждений белков. Например, репарация (ремонт) ДНК намного хуже у грызунов, чем у приматов, а соматические клетки мышей значительно более чувствительны к окислительному стрессу, вызванному химическими способами, чем клетки долгоживущих млекопитающих. Эпителиальные клетки почек птиц также более стойкие к химическим и радиоационным повреждениям, чем такие клетки у мышей.

В целом теория одноразовой  сомы обеспечивает полезную эволюционную структуру для понимания процесса старения. Большое число непрямых свидетельств поддерживают эту теорию, но детальные экспериментальные  исследования всё же отсутствуют.

10.  Теория антогонистической плейотропии

Теория антагонистической плейотропии  предсказывает, что должны существовать гены с плейотропным эффектом, естественный отбор которых и приводит к возникновению старения. Несколько генов с плейотропным эффектом на разных стадиях жизни действительно найдены — сигма-70 у E. coli, теломераза у эукариотов, но непосредственной связи со старением показано не было, тем более не было показано, что это типичное явление для всех организмов, ответственное за все эффекты старения. То есть эти гены могут рассматриваться лишь как кандидаты на роль генов, предсказанных теорией. С другой стороны, ряд физиологических эффектов показаны без определения генов, ответственных за них. Часто мы можем говорить о компромиссах, аналогичных предсказанным теорией антагонистической плейотропии, без чёткого определения генов, от которых они зависят. Физиологическая основа таких компромиссов заложена в так называемой «теории одноразовой сомы» (англ. Disposable soma theory). Эта теория задаётся вопросом, как организм должен распорядиться своими ресурсами (в первом варианте теории речь шла только об энергии) между поддержкой и ремонтом сомы и другими функциями, необходимыми для выживания. Необходимость компромисса возникает из-за ограниченности ресурсов или необходимости выбора лучшего пути их использования.

Поддержание тела должно осуществляться только настолько, насколько это  необходимо на протяжении обычного времени  выживания в природе. Например, поскольку 90 % диких мышей умирает на протяжении первого года жизни, преимущественно  от холода, инвестиции ресурсов в выживание  на протяжении продолжительного времени  будут касаться только 10 % популяции. Таким образом, трёхлетняя продолжительность  жизни мышей полностью достаточна для всех потребностей в природе, а с точки зрения эволюции, ресурсы  следует тратить, например, на улучшение  сохранения тепла или размножения, вместо борьбы со старостью. Т.о. продолжительность жизни мыши наилучшим образом отвечает экологическим условиям ее жизни.