Семен Герасимович Зыбелин

I Введение

Наследственные болезни  стали активно изучаться лишь в ХХ в. в связи с успехами генетики ─ науки о наследственности и ее изменчивости. Успехи генетической инженерии создали предпосылки для целенаправленного предупреждения развития наследственных болезней у человека. В основе профилактики и лечения наследственных болезней лежит знание закономерностей и механизмов передачи наследственных признаков.

В конце XΙX в. ─ начале ХХ в. было установлено, что передача наследственных признаков связана с хромосомами, которые являются носителями генетической информации. Изучение хромосом показало, что они оказывают специфическое  влияние на развитие и свойства клеток.

Процессы обмена веществ в клетке находятся под двойным контролем. С одной стороны, это нервная и эндокринная регуляция, обеспечивающая согласование обменных процессов с условиями среды, окружающей клетку, с другой ─ сложная система генетического контроля синтеза ферментных белков.

Отсутствие или низкая активность ферментов в большинстве  случаев ведут к возникновению  наследственных болезней обмена веществ ─ так называемых энзимопатий. Многие наследственные дефекты обмена веществ сопровождаются развитием болезненных состояний, широко варьирующих по тяжести течения заболевания ─ от легкого до чрезвычайно тяжелого. Некоторые из них могут протекать даже бессимптомно. Первые клинические проявления наследственных болезней обмена веществ чаще всего обнаруживаются в раннем детском возрасте. Но нередко наследственная патология клинически впервые проявляется у детей старшего возраста и даже у взрослых.

 

 

 

 

 

 

II Теоретическая часть

2.1. Общая характеристика генных болезней обмена веществ и их классификация

К настоящему времени известно более 2500 наследственных ферментопатий, 20 классов наследственных болезней обмена, но только для части из них (для 300) установлен точный уровень метаболического  блока и характер ферментативного  дефекта. До сих пор большая часть  этих заболеваний не диагностируется  или выявляется поздно, когда происшедшие  нарушения носят необратимый  характер. Одна из трудностей ранней диагностики  заключается в том, что в период новорожденности у этих детей  нет специфических расстройств, а поздние проявления фенотипически схожи с заболеваниями ненаследственного генеза. Вторая особенность состоит в том, что для наследственных заболеваний обмена веществ характерен клинический полиморфизм, обусловленный генетической гетерогенностью. Это объясняется наличием множественных изоаллельных мутаций и возможностью возникновения мутаций в разных генах.

Клинические проявления наследственных болезней обмена веществ во многом определяются поражением нервной системы, что в свою очередь, усиливает  имеющиеся нарушения и усугубляет тяжесть клинических проявлений заболевания. Для диагностики наследственных болезней важен анализ неврологических  симптомов, особенно на ранних стадиях  развития, и разграничение их от фенокопий - заболеваний ненаследственной природы со сходной клинической картиной.

Болезни, в основе которых  лежит мутация одного гена, называются моногенными болезнями. В настоящее  время их известно более 3,5 тысяч.

К числу моногенно наследуемых  болезней относятся  наследственные болезни обмена веществ. Это нарушения  обмена аминокислот, липидов, углеводов,  витаминов, металлов, гормонов и др.  В основе большинства из них лежит  генетически детерминированная  недостаточность ферментов - ферментопатия. Наиболее обширную группу наследственных  болезней обмена веществ составляют  нарушения обмена аминокислот.  Пока еще нет единой классификации  наследственных болезней обмена веществ.

 

 

Признаки, позволяющие заподозрить наследственный дефект обмена веществ:

1. Задержка психомоторного  развития у детей раннего возраста (умственная отсталость у детей  старшего возраста).

2. Неврологические нарушения  (судороги, снижение или повышение  мышечного тонуса, спастические  парезы).

3. Диспепсические явления,  непереносимость отдельных продуктов  и лекарств, нарушение вскармливания.

4. Нарушение физического  развития детей (задержка в  прибавке массы тела, неправильный  рост, деформация костей туловища  и конечностей).

5. Другие частные проявления (катаракта, нарушения слуха, зрения, специфический цвет и запах  мочи, кожные проявления).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.2. Причины генных патологий

 Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка. Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.

 Основная  схема генных болезней включает  ряд звеньев:

мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических  процессов в клетке → органы →  организм

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие  варианты:

1) синтез аномального белка;

2) выработка избыточного количества генного продукта;

3) отсутствие выработки первичного продукта;

4) выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

 Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки — лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий  внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

 

 

 

 

 

2.3. Что такое углеводный обмен?

Углеводный обмен — совокупность процессов превращения моносахаридов и их производных, а также гомополисахаридов, гетерополисахаридов и различных углеводсодержащих биополимеров (гликоконъюгатов) в организме человека и животных. В результате углеводного обмена происходит снабжение организма энергией, осуществляются процессы передачи биологической информации и межмолекулярные взаимодействия, обеспечиваются резервные, структурные, защитные и другие функции углеводов. Углеводные компоненты многих веществ, например гормонов, ферментов, транспортных гликопротеинов, являются маркерами этих веществ, благодаря которым их «узнают» специфические рецепторы плазматических и внутриклеточных мембран.

Транспорт углеводов. Переваривание углеводов начинается в ротовой полости при участии гидролитических ферментов слюны. Гидролиз ферментами слюны продолжается в желудке (сбраживание углеводов пищевого комка предотвращается соляной кислотой желудочного сока). В двенадцатиперстной кишке полисахариды пищи (крахмал, гликоген и др.) и сахара (олиго- и дисахариды) расщепляются при участии a-глюкозидаз и других гликозидаз сока поджелудочной железы до моносахаридов, которые всасываются в тонкой кишке в кровь. Скорость всасывания углеводов различна, быстрее всасываются глюкоза и галактоза, медленнее — фруктоза, манноза и другие сахара.

Транспорт углеводов через  эпителиальные клетки кишечника  и поступление в клетки периферических тканей осуществляются с помощью  особых транспортных систем, функция  которых заключается в переносе молекул сахаров через клеточные мембраны. Существуют особые белки-переносчики — пермеазы (транслоказы), специфические по отношению к сахарам и их производным. Транспорт углеводов может быть пассивным и активным. При пассивном транспорте перенос углеводов осуществляется по направлению градиента концентрации, так что равновесие достигается тогда, когда концентрации сахара в межклеточном веществе или межклеточной жидкости и внутри клеток выравниваются. Пассивный транспорт сахаров характерен для эритроцитов человека. При активном транспорте углеводы могут накапливаться в клетках и концентрация их внутри клеток становится выше, чем в окружающей клетки жидкости. Предполагают, что активное поглощение сахаров клетками отличается от пассивного тем, что последнее является Na+-независимым процессом. В организме человека и животных активный транспорт углеводов происходит главным образом в клетках эпителия слизистой оболочки кишечника и в извитых канальцах (проксимальных отделах нефрона) почек.

Регуляция углеводного обмена осуществляется при участии очень  сложных механизмов, которые могут  оказывать влияние на индуцирование или подавление синтеза различных ферментов углеводного обмена, либо способствовать активации или торможению их действия. Инсулин, катехоламины, глюкагон, соматотропный и стероидные гормоны оказывают различное, но очень выраженное влияние на разные процессы углеводного обмена. Так, например, инсулин способствует накоплению в печени и мышцах гликогена, активируя фермент гликогенсинтетазу, и подавляет гликогенолиз и глюконеогенез. Антагонист инсулина — глюкагон стимулирует гликогенолиз. Адреналин, стимулируя действие аденилатциклазы, оказывает влияние на весь каскад реакций фосфоролиза. Гонадотропные гормоны активируют гликогенолиз в плаценте. Глюкокортикоидные гормоны стимулируют процесс глюконеогенеза. Соматотропный гормон оказывает влияние на активность ферментов пентозофосфатного пути и снижает утилизацию глюкозы периферическими тканями. В регуляции глюконеогенеза принимают участие ацетил-КоА и восстановленный никотинамидадениндинуклеотид. Повышение содержания жирных кислот в плазме крови тормозит активность ключевых ферментов гликолиза. В регуляции ферментативных реакций углеводного обмена важную цель играют ионы Са2+, непосредственно или при участии гормонов, часто в связи с особым Са2+-связывающим белком — калмодулином. В регуляции активности многих ферментов большое значение имеют процессы их фосфорилирования — дефосфорилирования.

Патология углеводного  обмена. Увеличение содержания глюкозы в крови — гипергликемия может происходить вследствие чрезмерно интенсивного глюконеогенеза либо в результате понижения способности утилизации глюкозы тканями, например при нарушении процессов ее транспорта через клеточные мембраны. Понижение содержания глюкозы в крови — гипогликемия — может являться симптомом различных болезней и патологических состояний, причем особенно уязвимым в этом отношении является мозг: следствием гипогликемии могут быть необратимые нарушения его функций.

 

 

 

 

2.4. Заболевания, связанные с нарушением углеводного обмена

К наследственным болезням, связанным с нарушением обмена углеводов  относят галактоземию, при которой нарушен процесс ферментативного превращения галактозы в глюкозу. В результате галактоза и продукты её обмена накапливаются в клетках и оказывают повреждающее действие на печень, ЦНС и др. Клинически галактоземия проявляется поносом, рвотой с первых дней жизни ребёнка, стойкой желтухой в связи с поражением и увеличением размеров печени, помутнением хрусталика (катаракта), задержкой умственного и физического развития.

Галактоземия сопровождается накоплением в тканях организма галактозо-1-фосфата. Это вызвано отсутствием фермента галактозо-1-фосфатуридилил-трансферазы, в результате чего нарушается нормальное усвоение организмом галактозы. Лечение этого заболевания связано с применением диеты, лишенной галактозы, и в первую очередь молока, так как содержащийся в нем молочный сахар ─ лактоза расщепляется в организме на глюкозу и галактозу.

Еще одно тяжелое наследственное заболевание ─ генерализованный гликогеноз ─ также связано с полным выпадением в организме функции фермента углеводного обмена ─ кислой гамма-амилазы. Недостаточность или отсутствие в организме различных ферментов углеводного обмена является причиной многих наследственных ферментопатий. Известны врожденные формы анемий, вызванные недостаточностью в эритроцитах глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, пируваткиназы.

К наследственным нарушениям обмена углеводов относится сахарный диабет (сахарная болезнь, сахарное мочеизнурение) ─ эндокринно-обменное заболевание, связанное с недостатком инсулина или снижения его действия, в результате чего нарушаются все виды обмена веществ.

В происхождении диабета  большую роль играет наследственность; другим важным фактором в развитии заболевания является переедание, избыточное употребление с пищей легкоусвояемых углеводов. Постоянно повышенный уровень  сахара в крови ─ основного  раздражителя клеток островков поджелудочной  железы, синтезирующих инсулин, может  привести к их функциональному истощению. В ряде случаев сахарный диабет обусловлен поражением поджелудочной железы воспалительного, сосудистого травматического или  другого характера. Нередко болезнь  развивается после нервно-психических  перегрузок и потрясений, инфекционных заболеваний, а также при наличии других заболеваний желез внутренней секреции (например, опухолях коры надпочечника).

При недостатке в организме  инсулина или снижении его активности печень и мышцы теряют способность  превращать поступающий сахар в  гликоген. В результате чего ткани  не усваивают сахар и не могут  использовать его в качестве энергии, что ведет к повышению уровня сахара в крови (гипергликемия) и  выделению его с мочой (гликозурия). Эти симптомы являются основными  проявлениями сахарного диабета. Первые жалобы больного ─ сильная постоянная жажда и обильное (до 6 л и больше в сутки) выделение мочи. Моча больного содержит сахар, поэтому имеет большой  удельный вес. Часто отмечается упорный  кожный зуд, особенно в области промежности. Для сахарного диабета характерна склонность к гнойничковым заболеваниям кожи, возможны нарушения половой  функции. При неправильном или недостаточном  лечении заболевание прогрессирует, сопровождаясь появлением болей  в конечностях из-за поражения  периферических нервов. Тяжелые осложнения сахарного диабета ─ расстройство зрения в результате изменений сосудов  клетчатки глаза, а также поражение  почечных клубочков с нарушением функции почек. Сахарный диабет обычно способствует развитию атеросклероза, прогрессированию его клинических  проявлений.