Противотуберкулезные средства

Противотуберкулезные  средства.

Противотуберкулезные  средства – химиотерапевтические вещества, подавляющие рост и жизнедеятельность  микобактерий туберкулеза.

Туберкулез – хроническая рецидивирующая инфекция, при котором микобактерии туберкулеза обуславливают многообразные нарушения нормальной жизнедеятельности и патологические изменения в разных органах. В зависимости от локализации возбудителя выделяют туберкулез органов дыхания и туберкулез внелегочный: кожи, костей и суставов, мочеполовой системы, центральной нервной системы, органов брюшной полости и др.

Основные принципы лечения туберкулеза  заключаются в следующем: для  получения стойкого лечебного эффекта  и предупреждения возможных рецидивов противотуберкулезные препараты должны применяться длительно (от 6 мес. до 1 года и более); для преодоления резистентности микобактерий следует применять комбинированную химиотерапию; комплексное использование специфических противотуберкулезных препаратов и лекарственных средств из разных фармакологических групп (иммуностимуляторов, гормональных препаратов, муколитических средств и др.).

До 40-х годов прошлого столетия человечество не знало эффективно действующих  противотуберкулезных средств. В 1944 г. из культуральной жидкости лучистого  грибка Ваксманом был выделен  стрептомицин. Два года спустя установили противотуберкулезную активность парааминосалициловой кислоты (ПАСК), а в 1952 г. была доказана эффективность производных гидразина изоникотиновой кислоты.

Активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре, механизму действия и клинической эффективности.

По происхождению все противотуберкулезные средства делят на антибиотики и  синтетические антибактериальные  средства.

Основное отличие синтетических противотуберкулезных средств от антибиотиков заключается в спектре действия: синтетические средства активны только в отношении микобактерий, а антибиотики обладают широким спектром антимикробного действия.

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) является основным представителем производных изоникотиновой кислоты, нашедших применение в качестве противотуберкулезных средств. Механизм действия изониазида заключается в ингибировании ферментов, необходимых для синтеза миколевых кислот являющихся основным структурным фрагментом клеточной стенки микобактерий туберкулеза.

Так как синтез миколевых кислот наиболее интенсивно происходит в растущих клетках, изониазид в отношении  последних оказывает бактерицидное  действие; на клетки, находящиеся в  состоянии покоя – бактериостатическое.

Изониазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного  тракта. Максимальная концентрация препарата  в крови обнаруживается через 1 – 4 часа после приема внутрь.

Изониазид легко проникает через  гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в различных тканях и жидкостях организма. Препарат метаболизируется в печени путем ацетилирования. Ацетилированная форма изониазида не обладает химиотерапевтической активностью. Установлено, что скорость ацетилирования обусловлена генетически. У «быстрых ацетиляторов» средний период полувыведения изониазида меньше 1 ч, в то время как у «медленных ацетиляторов» - 3 ч. «Быстрым ацетиляторам» препарат назначают в более высоких дозах. Изониазид выводится преимущественно почками.

Изониазид используют при всех формах туберкулеза. Препарат вводят обычно внутрь, иногда ректально. При необходимости препарат применяют внутривенно и внутримышечно.

При применении изониазида могут возникать разнообразные  побочные эффекты. Наиболее часто они  проявляются в отношении центральной и периферической нервной системы (невриты, мышечные подергивания, бессонница, психические нарушения, расстройства памяти). Возникновение периферических нейропатий связывают с угнетением процесса образования пиридоксальфосфата, а нарушения со стороны центральной нервной системы – с возникающим недостатком ГАМК (предполагают, что изониазид нарушает переход глутамата в ГАМК).

Рифампицин – антибиотик широкого спектра действия. Рифампицин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность при приеме натощак составляет 95%, но снижается в присутствии пищи. Препарат проникает в различные органы и ткани, проходит через ГЭБ. В печени рифампицин метаболизируется с образованием активного метаболита. Из организма выводится с мочой и желчью.

Рифампицин используется при легочной и внелегочной формах туберкулеза в сочетании с  изониазидом и другими противотуберкулезными  средствами. Назначают рифампицин внутрь и внутривенно.

При применении рифампицина возможны нарушения функции печени: тромбоцитопения, анемия; гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгия, миалгия).

Кроме того, препарат вызывает диспепсические расстройства, а также вызывает окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжевый цвет.

Стрептомицин сульфат и канамицина сульфат применяют главным образом, для лечения впервые выявленного туберкулеза легких и туберкулезных поражений других органов. Привыкание микобактерий туберкулеза к аминогликозидам развивается довольно быстро.

Стрептомицина сульфат вводят внутримышечно, интратрахеально и внутрикавернозно, а канамицина сульфат – внутримышечно. Применение этих препаратов характеризуется высокой токсичностью.

С учетом длительности химиотерапии туберкулеза (12 – 18 мес. и более) особенно важное значение приобретает проблема лекарственной устойчивости возбудителя. В принципе устойчивость микобактерий туберкулеза развивается ко всем препаратам, однако к одним она возникает быстро (рифампицин, стрептомицин), к другим – относительно медленно (например, к ПАСК). Для уменьшения скорости развития резистентности обычно комбинируют 2 – 3 препарата. В начале лечения одновременное применение ряда противотуберкулезных средств имеет смысл еще и потому, что чувствительность возбудителя у данного больного к определенным препаратам неизвестна и может быть установлена лишь через несколько недель. Вместе с тем чем раньше начато лечение, тем оно успешнее. Поэтому химиотерапию начинают, не дожидаясь результатов бактериологических исследований. Как правило, это дает необходимый лечебный эффект, так как штаммы микобактерий туберкулеза, устойчивые одновременно к 2 - 3 препаратам, встречаются относительно редко.

Осложняющим моментом лекарственного лечения туберкулеза являются также  побочные эффекты. Они могут быть как аллергической, так и неаллергической природы. Кроме того, при применении антибиотиков возможна суперинфекция. К сожалению, побочными эффектами обладают все известные противотуберкулезные средства, варьируют лишь их характер и частота. Некоторые носят угрожающий характер (гепатотоксичность, нефротоксичность, угнетения кроветворения, нейротоксичность) и являются показанием к отмене препаратов.

Классификация противотуберкулезных средств.

Классификация противотуберкулезных средств по клинической  эффективности.