Патология липидного обмена

2.1.Желчно-каменная болезнь 

Желчно-каменная болезнь - это довольно широко распространенное заболевание, особенно среди людей пожилого возраста. Оно связано с появлением в желчевыводящих путей твердых конкрементов или желчных камней, которые становятся причиной или нарушения оттока желчи из желчевыводящих путей, или причиной воспалительного процесса в желчевыводящих путях. Обычно в желчных камнях основная их масса приходится на холестерол и билирубин, хотя при химическом анализе в них может быть обнаружено множество различных соединений. Если в составе камня более 70% его массы приходится на холестерол, то они относятся к холестериновым камням. Холестериновые камни встречаются в 2/3 случаев этого заболевания.

Избыток холестерола выделяется из организма в основном с желчью. Холестерол плохо растворим в воде, в связи с чем он в норме содержится в желчи в составе мицелл, обеспечивающих его растворение. В состав мицелл желчи входят также желчные кислоты и фосфолипиды (в основном это фосфатидилхолин), именно они обеспечивают растворимость холестерола в водной фазе желчи. Холестерол, по-видимому, секретируется гепатоцитами уже в мицеллярной форме, хотя, возможно, также формирование мицелл и в первичной желчи.

Желчь из печени поступает в желчный пузырь, где происходит ее концентрирование за счет всасывания в стенку пузыря части воды. Одновременно происходит и всасывание части желчных кислот, поэтому в пузырной желчи происходит увеличение относительной концентрации холестерола по сравнению с концентрацией желчных кислот. Если указанный процесс приводит к нарушению структуры мицелл, то создаются условия для перехода холестерола из мицеллярной, устойчивой в растворе формы, в жидкокристаллическую форму, которая в воде неустойчива. При прогрессировании этого процесса в дальнейшем происходит переход холестерола в твердокристаллическую форму, что и приводит к образованию холестериновых камней. В ряде случаев желчь может генерировать кристаллы холестерола еще до ее поступления в желчный пузырь, что наблюдается при нарушении желчеобразования непосредственно в печени. По-видимому, это связано или с большим избытком холестерола, поступающего в желчь, или же со снижением объема синтеза желчных кислот. Способность желчи генерировать конкременты, в том числе и преимущественно холестериновой природы, получила название литогенности желчи (от слова litos - камень).

Литогенность желчи может быть оценена с помощью различных методов исследования. При использовании биохимических методов исследования в желчи определяют содержание холестерола, желчных кислот (холатов), иногда также определяют содержание фосфатидилхолина (лецитина). Далее рассчитывают холатно/холестериновый коэффициент, т.е. отношение концентраций желчных кислот и холестерола. У здорового человека значение холатно-холестеринового коэффициента больше 10. Если полученное значение коэффициента менее 10, желчь считается литогенной.

Более точно литогенность желчи можно определить, учитывая содержание в ней не только холатов и холестерола, но и лецитина. Одним из методов такой оценки является графический способ анализа результатов исследования с использованием треугольной системы координат (так называемый "треугольник Myant").

Химические методы исследования занимают сравнительно много времени. Если вопрос о литогенности желчи нужно решить срочно, например, во время операции, то можно воспользоваться методом поляризационной микроскопии. С помощью поляризационной микроскопии можно решить, находится ли холестерол в данной желчи только в составе мицелл, и тогда желчь нелитогенна. Или же наряду с мицеллярной формой в желчи холестерол присутствует также в жидкокристаллической (неустойчивой) форме, или в твердокристалличесской форме. В двух последних случаях желчь будет литогенной.

До настоящего времени основным методом лечения желчно-каменной болезни является хирургический. Это или тяжелая операция по удалению желчного пузыря, или же ультразвуковое дробление желчных камней в желчевыводящих путях. Однако начинает применяться и другой метод - постепенное растворение камней с помощью длительного приема хенодезоксихолевой кислоты, от содержания которой в желчи в значительной мере зависит растворимость в ней холестерола. Установлено, что ежедневный прием 1г хенодезоксихолевой кислоты в течение года может привести к растворению холестеринового камня размером с горошину. Использование хенодезоксихолевой кислоты целесообразно еще и потому, что она оказывает ингибирующее действие на ГМГ-редуктазу в гепатоцитах, снижая тем самым уровень эндогенного синтеза холестерола в организме. Снижение эндогенного синтеза холестерола приводит к уменьшению его концентрации в желчи, что ведет к уменьшению ее литогенности.

2.2.Атеросклероз 

Наиболее распространенным нарушением липидного обмена является атеросклероз. Это патологическое состояние связано с нарушениями в стенках крупных сосудов - аорты или крупных артерий, вызываемыми избыточным накоплением в них холестерола. Проявлениями атеросклероза могут быть различные заболеваниями: ишемическая болезнь сердца (стенокардия или инфаркт миокарда), инсульт, гангрена конечности и др. Значимость проблемы атеросклероза можно проиллюстрировать следующим примером: в средине 80-х годов в США на 220 млн населения регистрировалось 1,5 млн инфарктов и 550 тысяч смертных случаев от этого заболевания в год и в большинстве случаев причиной инфаркта было атеросклеротическое поражение сосудов. Механизм развития атеросклеротических процессов в сосудах еще полностью не выяснен. Не исключено, что атеросклероз может быть финалом развития достаточно разнородных процессов, однако огромное большинство ученых считает, что нарушения липидного обмена вносят существенный вклад в развитие этой патологии.

Атеросклеротические изменения в стенке сосудов начинаются с образования липидных пятен или полосок на внутренней поверхности аорты или крупных артерий. Они имеют желтоватую окраску и могут быть обнаружены даже у детей. Но эти изменения могут регрессировать, они не создают каких-либо препятствий для циркуляции крови. Если же процесс прогрессирует, то идет инфильтрация и отложение липопротеидов, преимущественно ЛПОНП и ЛПНП в интиме артерий с последующим увеличением количества волокнистых структур межклеточного матрикса и пролиферацией клеточных элементов. В интиме возрастает количество макрофагов, которые начинают усиленно поглощать липопротеиды, поступающие из кровяного русла в стенку сосудов. Липопротеиды, поглощенные макрофагами, поступают в их лизосомы и там утилизируются. Но в макрофагах нет ферментных механизмов, способных расщеплять холестерол. Избыточный холестерол в клетках подвергается этерификации и откладывается в вакуолях. Эти вакуоли постепенно накапливаются в цитоплазме макрофагов, придавая цитозолю клеток ячеистый вид - формируются так называемые "пенистые" клетки - наличие которых в интиме артерий является характерным признаком развивающегося атеросклероза. Аналогичный процесс может, по-видимому, идти и в гладкомышечных клетках, которые при развитии атеросклероза мигрируют из медии в интиму артерий, хотя с этим положением согласны не все исследователи.

Пенистые клетки гибнут, накопленный холестерол оказывается в межклеточном веществе интимы, представляя собой инородный материал. Вокруг него происходит образование соединительнотканной фиброзной капсулы, как вокруг любого чужеродного материала, попавшего в ткань. Таким путем формируется атеросклеротическая бляшка - характернейший элемент атеросклеротически измененных стенок сосудов. Эта бляшка выступает в просвет сосуда, нарушая гемодинамику, бляшка может даже полностью закрывать просвет сосуда. Кроме того, изменяется моторика атеросклеротически измененных сосудов - они приобретают тенденцию к спазмам, что также приводит к нарушению кровотока. Наконец, бляшки могут изъязвляться, а затем на их месте образуется рубец, деформирующий сосуд. В участках сосудистого русла с нарушенной гемодинамикой создаются условия для образования тромбов, последствиями чего и являются инфаркты и пр.

Несомненно, что в развитии атеросклеротического процесса играют роль нарушения эндотелиального слоя в крупных сосудах, в особенности ведущие к увеличению его проницаемости и возрастанию потока жидкости, а в месте с ним и потока липопротеидов, через стенку сосуда. Такие изменения наблюдаются, например, при курении или при гипертонии. Тем не менее, нарушениям липидного и в частности холестеринового обмена отводится ведущая роль в развитии атеросклероза.

В первую очередь развитию атеросклероза способствует гиперхолестеринемия. Так, по данным американских ученых у людей с содержанием холестерола в крови выше 6,7 мМ/л (>260 мг/дл) ишемическая болезнь сердца - стенокардия и инфаркт миокарда - развивается в 4 раза чаще, чем у людей с содержанием холестерола в плазме ниже 5,2 мМ/л (<200 мг/дл), а частота инфарктов миокарда удваивается при повышении концентрации холестерола на каждые 50 мг/дл свыше 200 мг/дл; в то же время при снижении концентрации холестерола в плазме крови в популяции на 15% смертность от ишемической болезни сердца уменьшается на 30-40%.

В этой связи возникает вопрос - какую концентрацию холестерола в плазме крови считать нормой? По отечественным данным верхней границей нормы принято считать величину до 6,50 мМ/л (250 мг/дл). По данным американского Национального института здоровья желательно, чтобы концентрация холестерола в плазме крови у лиц до 30 лет не превышала 4,60 мМ/л (180 мг/дл), а у лиц старше 30 лет не превышала 5,70 мМ/л (200 мг/дл).

Разумеется, опасна не только гиперхолестеринемия, неблагоприятными последствиями сопровождается и гипертриглицеридемия, в особенности в сочетании с гиперхолестеринемией.

В результате многочисленных исследований, проведенных в последние два десятилетия, удалось глубже проникать в сущность механизма развития патологического процесса при атеросклерозе, в частности, более детально оценить роль нарушений обмена транспортных липопротеидов плазмы крови, играющих важную роль в переносе холестерола между печенью и кишечником с одной стороны и различными органами и тканями с другой.

Основная масса эндогенного холестерола синтезируется в печени, входя в состав анаболического пула холестерола в гепатоцитах. Этот холестерол используется для образования ЛПОНП, поступающих в кровь.Вторым источником ЛПОНП, циркулирующих в крови, является кишечник; эти ЛПОНП содержат в своем составе, во-первых, экзогенный холестерол и, во-вторых, холестерол, синтезированный в кишечнике. ЛПОНП в кровяном русле преобразуются в ЛППП и далее в ЛПНП. Часть ЛППП и ЛПНП с помощью В,Е-рецепторного захвата поглощаются печенью, а содержащийся в них холестерол поступает в катаболический пул холестерола гепатоцитов. Вторая часть ЛПНП с помощью В-рецепторного захвата поглощается клетками периферических органов и тканей и используется в них главным образом для построения клеточных мембран (в ряде желез внутренней секреции холестерол используется для синтеза стероидных гормонов). Избыточный холестерол превращается в клетках в его эфирносвязанную форму и откладывается в виде вакуолей в цитозоле.

В печени с использованием холестерола анаболического пула образуются также ЛПВП, которые также поступают в кровяное русло, где к ним присоединяются ЛПВП, синтезированные в кишечнике, а также образовавшиеся в русле крови из ремнантов хиломикрон. Эти ЛПВП при контакте с мембранами клеток способны захватывать из них холестерол с последующим переводом его в эфирносвязанную форму, накапливаемую в гидрофобном ядре ЛПВП. Обогащенные холестеролом ЛПВП с помощью В,Е-рецепторов гепатоцитов поглощаются клетками печени и их холестерол также включаются в катаболический пул холестерола гепатоцитов. По-видимому, часть ЛПВП вместе с имеющимся в них холестеролом поглощается клетками кишечника и в дальнейшем или используется для образования новых липопротеидных частиц, или секретируется в просвет кишечника.

Холестерол катаболического пула используется в гепатоцитах для синтеза желчных кислот, а его избыток секретируется гепатоцитами непосредственно в желчь и поступает вместе с желчными кислотами в кишечник.

В плазме крови одновременно присутствует холестерол, транспортируемый из печени или кишечника в клетки периферических органов и тканей - он входит в состав ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП, и холестерол, транспортируемый ЛПВП из клеток периферических органов и тканей в печень (частично в кишечник). Содержание холестерола в мембранах клеток периферических органов и тканей, в том числе и в клетках стенок сосудов, будет определяться сбалансированностью этих потоков. Явное преобладание в крови концентрации холестерола ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП над содержанием холестерола в ЛПВП будет свидетельствовать о том, что в клетках периферических тканей накапливается холестерол и возникает угроза развития атеросклеротического процесса.

Из этих представлений вытекает одно весьма важное следствие. Существенное значение для развития атеросклеротического процесса имеет не только наличие гиперхолестеринемии, но и снижение содержания в плазме крови холестерола ЛПВП. Даже при нормальном уровне  
общего холестерола в плазме крови, но при низком содержании холестерола ЛПВП значение коэффициента атерогенности может быть существенно выше 3,5. Нормальными величинами содержания ХС ЛПВП для мужчин являются 1,15 - 1,30 мМ/л (40 - 60 мг/дл), для женщин - щин - 1,30 - 1,55 мМ/л (50 - 60 мг/дл). Если содержание ХС ЛПВП в плазме крови падает ниже 0,90 мМ/л (35 мг/дл), риск развития сердечно-сосудистой патологии становится очень высоким.

Способность ЛПВП акцептировать холестерол из мембран клеток периферических тканей в значительной мере зависит от соотношения содержания в наружном слое липопротеидных частиц фосфолипидов и холестерола. В норме это соотношения величину порядка 1,2 - 1,4. Уменьшение этого соотношения будет говорить о снижении акцептирующей способности ЛПВП по отношению к мембранному холестеролу. В таком случае даже при нормальном содержании ЛПВП в плазме крови и удовлетворительном значении коэффициента aтерогенности возникает риск развития атеросклероза.

Пристальное внимание ученых было обращено также на механизм захвата липопротеидов клетками периферических органов и тканей. Установлено, что в наружных мембранах ряда клеток имеются не только обычные В-рецепторы, с помощью которых клетки осуществляют регулируемый рецептор-опосредованный захват ЛПНП, но также рецепторы для измененных ЛПОНП, содержащих те или иные химически модифицированные составные компоненты. Этими рецепторами особенно богаты наружные мембраны макрофагов, что, по-видимому, обусловлено функциональной ролью этого типа клеток - удалять из внутренней среды организма чужеродные или поврежденные структуры. В мембранах макрофагов имеются рецепторы для связывания липопротеидных частиц, структура которых изменена за счет перекисного окисления липидов, или за счет взаимодействия липопротеидных частиц с гликозаминогликанами межклеточного вещества, или для захвата так называемых "ацетилированных" ЛПНП и др.