Озельтамивир

 

 

 
      Таким образом, составы оригинального препарата («Флумадин») и  дженериков отличаются по содержанию активного компонента. Вспомогательные компоненты у оригинального препарата и дженериков схожи, несмотря на это большую биодоступность имеет оригинальный препарат, а следовательно и высокую эффективность. 
     

5. Биотрансформация

Биотрансформация римантадина происходит в печени. В гепатоцитах под действием печеночных эстераз происходит гидролиз римантадина, с образованием 3-гидроксиримантадина:

Далее происходит присоединение глюкуроновой кислоты, при этом образуются глюкораниды, при участии фермента уридин-фосфат-глюкоруронозил трансферазы (УГТФ):

 

 

6. Связь строения с  действием

       Связь строения с действием римантадина я рассмотрела в сравнении с препаратами, производными адамантана: 

Таблица  6

Связь строения с действием

МНН	Формула	Фармакологическое   действие	Липофильность
римантадин		противовирусное	+++
амантадин		противовирусное, антипаркинсоническое, дофаминэргическое	++
мемантин		антипаркинсоническое, средство для терапии дегенеративных заболеваний головного  мозга	+++
сомантадин		противовирусное	+++
кемантан		иммуностимулирующее, противопаркинсоническое	++

Исходя из данной таблицы, следует:

1. Наличие в молекуле адамантана алкильного или гидроксильного заместителя обеспечивает противовирусную иммуностимулирующую активность препаратов, производных адмантана.
2. При введении аминогруппы появляется противопаркинсоническое действие
3. Наличие большего числа метильных заместителей делает препарат более липофильным и он может применяться для лечения дегенеративных заболеваний головного мозга.
4. Трициклическая система адмантана обуславливает высокую липофльность данных препаратов, поэтому данные лекарственные препараты хорошо проникают в ткани. 
   

 

7. Физико-химические свойства

В соответствие с Фармакопеей США римантадин представляет собой белый или белый с желтоватым оттенком порошок, трудно растворимый в воде, растворимый в спирте. Плохая растворимость в воде объясняется структурой молекулы, данный лекарственный препарат, является достаточно липофильным. 
Температура плавления составляет 373 - 375 ° C. 
Значение pH от 1,0 до 5,0.

 

2.8   Подлинность

Для определения подлинности проводят следующие испытания:

1. Фармакопейные методы определения подлинности.

• Абсорбционная ИК-спектрофотометрия: 
  ИК-спектры испытуемого вещества снимают в сравнении с эталонным, проводят анализ безводной субстанци.

 

рисунок № 4. ИК - спектр римантадина

Как видно из данного рисунка, спектр римантадина гидрохлорида имеет полосы поглощения в области 1650-700 .

Полосы поглощения, находящиеся в области 1500-700 свидетельствуют о наличии связей C-C, C-N в скелете молекулы (см. таблицу):

С-С	1350
С-N	1330

• ВЭЖХ:  
  время удерживания пика анализируемого раствора римантадина на хроматограмме должно соответствовать времени удерживания пика стандартного образца.

 
рисунок №5. Хроматограмма римантадина

Условия хроматографии: 
- колонка из нержавеющей стали, заполненная силикагелем; 
- флуоресцентный детектор с рабочей длиной волны 340 нм; 
- подвижная фаза: метанол, фосфатный буфер, для создания pH 3.0.

2. Альтернативный метод определения подлинности.

• Реакция на хлорид-ион с нитратом серебра:

В результате выпадает белый творожистый осадок хлорида серебра, растворимый в избытке раствора аммиака.

• УФ – спектрофотометрия:

рисунок № 6. УФ – спектр римантадина гидрохлорида

Определение подлинности проводят, предварительно растворив субстанцию в метаноле. Толщина поглощающего слоя составляет 1см. Максимум поглощения наблюдается в области 256 и 325 нм. 

2.9.    Количественное определение

1. Фармакопейные методы (Фармакопея США):

• Определение содержания римантадина гидрохлорида проводят методом газовой хроматографии: 
  Условия проведения анализа: 
  - колонки из стекла 4 мм 1.8 м, заполненные силикагелем; 
  - используют пламенно-ионизационный детектор; 
  - температура колонки 160°C; 
  - температура детектора 250°C; 
  - газ-носитель: инертный азот; 
  - объем анализируемого раствора, вводимого с помощью шприца 2 мл;

        Анализ проводят, сравнивая стандартный и исследуемый растворы. Определяют площадь пика на хроматограмме обоих растворов. Содержание римантадина гидрохлорида должно составлять 90-110%.

2. Альтернативные методы.

• ВЭЖХ. См. определение подлинности.

• УФ - спектроскопия. См. определение подлинности
• Аргентометрия (метод Фаянса):

HInd + H₂O Indˉ + H₃O⁺ 
NaCl + AgNO₃ = AgCl + NaNO₃ 
Indˉ + AgCl + AgNO₃ = [(AgCl) Ag⁺] Indˉ + NO₃⁺

Титрование проводят в уксусной среде, с использованием индикатора – бромфенолового синего.

 

10. . Хранение

Хранят в сухом, защищенном от света месте. При температуре 15-30ºС. 
При нарушении условий хранения возможны процессы окисления:

 

Также при неправильном хранении может произойти отсыревание таблеток.

 

 

 

 

 

 

 

 

3. Ситуационная задача

      На анализ в контрольно-аналитическую лабораторию поступил порошок озельтамивира фосфата. При его количественном определении методом ВЭЖХ получены следующие результаты: площадь пика анализируемого раствора составляет 18,5, стандартного раствора - 22. Рассчитайте содержание озельтамивира фосфата, если известно, что для приготовления анализируемого раствора в метаноле растворили 0,02 г озельтамивира, а для приготовления раствора РСО использовали 0,05 г. Сделайте заключение о качестве. 

Дано:	Решение:  Процентное содержание вещества в субстанции производят по формуле:   47,57 %    По нормативной документации содержание озельтамивира фосфата должно составлять 98-102%

 

 

Заключение: Поступившее на анализ вещество не соответствует требованиям нормативной документации по показателю количественное определение.

 

 

Заключение

Таким образом, в данной работе было проведено сравнение лекарственных препаратов, применяемых для профилактики и лечения гриппа по их физико-химическим свойствам, путям метаболизма, биодоступности и токсичности. Данные показатели имеют большое значение при использовании римантадина и озельтамивира  в терапии вирусных инфекций.

Показатель	Озельтамивир	Римантадин
Механизм действия	ингибитор нейромидазы	блокатор М₂ - каналов
Эффективность	вирус гриппа типа A, B	вирус гриппа А₂, вирус клещевого энцефалита
Биодоступность	75-80%	40-50%
Пути метаболизма	гидролиз до карбоксилата	Гидролиз, с последующим глюкуронированием
LD₅₀, токсичность	500 мг/кг;  канцерогенность при приеме дозы свыше 400   мг/ кг в стуки	640 мг/кг

Как видно из данной таблицы, не смотря на большую эффективность в отношении разных типов вирусов, большую биодоступность озельтамивир является более токсичным препаратом, по сравнению с римантадином.  К тому же римантадин, является более изученным средством.

Нельзя не принять во внимание и то, что озельтамивир достаточно новый препарат и многие штаммы вируса гриппа чувствительны к нему, но устойчивы к действию римантадина, о чем свидетельствуют научные исследования.

Все вышесказанное стоит учитывать при подборе лекарственного препарата для рациональной терапии  и профилактики гриппа, особенно в периоды сезонных эпидемий.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список используемой литературы

1. The British Pharmacopoeia XII, 2012 г.
2. U. S. Pharmacopoeia 32, 2009 г., с. 71-73
3. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, v.2. Drug Discovery and Drug Development, 2003, с.208 – 209, 212
4. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, v.5. Chemotherapeutic Agent, 2003, с. 266, 364-376, 388-389
5. Material safety data sheet of Oseltamivir Phosphate
6. Cui Shuangjin, Feng Fang, Liu Han, Ma Ming, “New method for high-performance liquid chromatographic determination of rimantadine in rat plasma”   Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, выпуск 5, 3 сентября 2007 г.
7. Michael D. Green , Henry Nettey, Robert A. Wirtz “Determination of Oseltamivir Quality by Colorimetric and Liquid Chromatographic Methods”; EID Journal; изд. 14, апрель 2008г.
8. C. S. Rauta, D. S. Ghargea “Development and validation of oseltamivir by  
   UV – spectrophotometr”, март 2010 г.
9. Свердлова О.В. Электронные спектры в органической химии, 1985г., 
   с. 86-91, 97-98,103-113
10. Энциклопедия Википедия – http://ru.wikipedia.org
11. Текстовая база данных медицинских публикаций – http://www.pubmed.ru
12. Интернет-энциклопедия фармацевтических препаратов – http://www.drugs.com