Острые лейкозы

 
 

  ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ  - это заболевания из группы  гемобластозов, злокачественная  опухоль кроветворной ткани, исходящая  из костного мозга, патоморфологическим  субстратом которой являются  лейкозные бластные клетки, соответствующие  родоначальным элементам одного из ростков кроветворения.

 Диагноз острый  лейкоз впервые был поставлен  русским и немецким врачами  Славянским (1867) и Freidveich 1857, которые  сообщили о быстро прогрессирующем  течении лейкозного процесса. Однако  они трактовали быстрый исход  заболевания как тяжелую острую форму хронического лейкоза. Лишь в 1889 после анализа 17 наблюдений Epstein острый лейкоз был признан самостоятельной нозологической формой. В дальнейшем в соответствии с развитием морфологических методов исследования термины "ОСТРЫЙ" И "ХРОНИЧЕСКИЙ" лейкоз стали отражать не временные а цитоморфологические различия. Способность лейкозной бластной клетки при хроническом лейкозе к пролиферации и дифференцировке до зрелой клетки, а при остром лейкозе - способность клетки к быстрому делению без созревания до зрелой клетки, иногда с частичной дифференцировкой до промежуточных форм.

 В последнее  десятилетия сформировались понятия  об опухолевой природе лейкозов, но до 1948 г отсутствовали действенные  методы лечения, терапия складывалась  из симптоматических мер, продолжительность жизни больных острым лейкозом не превышала 2 мес.

 С 1948 г  - открылась цитостатическая эра.  Современный этап развития проблемы  характеризуется многочисленными  исследованием достижений фармакологии (используется программы с новейшими цитостатиками, которые позволили достигать полных ремиссий у 80% взрослых), вирусологии, цитологии, иммунологии.

 В 1975 г  гематологами Франции, США и  Англии была создана ФАБ - классификация  острых лейкозов.

1. Нелимфобластные  миелогенные (миелоидные) лейкозы, подразделяющиеся на 6 основных типов

2. лимфобластные  - 3 типа.

3. миелопоэтические  дисплазии или миелодиспластический  синдром (МДС) - 4 Типа. 

 Нелимфобластные  острые лейкозы включают:

 М1 - острый  миелобластный лейкоз без признаков  созревания клеток (бластные клетки пероксидазопозитивные).

 М2 - острый  миелобластный лейкоз с признаками  вызревания клеток (морфологические  и цитохимические характеристики  бластных клеток такие же, имеет  место созревание до промиелоцитов  и более зрелых форм, типичная цитогенетическая аномалия t (8,21).

 М3 - острый  промиелоцитарный лейкоз (бластные  клетки с обильной базофильной  зернистостью, реакция на пероксидазу  резко (+), типичная цитогенетическая  аномалия t (15,17).

 М4 - острый  миеломонобластный лейкоз (бластные клетки имеют морфоцитохимические характеристики как миело- так и монобластов, аберрация inv16.

 М5 - острый  монобластый лейкоз (бластные клетки  беззернисты, имеют моноцитоидные  ядра, пероксидаза отсутствует, содержится  фторидингибируемая неспецифическая эстераза, различные хромосомные аберрации в II паре).

 М6 - острый  эритролейкоз (эритромиелоз), бластные  клетки представлены молодыми  формами эритроидного ряда.

 В последние  годы авторы ФАБ - классификации  выделили еще два варианта  острых лейкозов:

 М0 - острый  недифференцированный лейкоз

 М7 - острый  мегакариобластный лейкоз.

 Из всех  упомянутых подвариантов наиболее  чисто встречается М2 и М4. 

 Острые лимфобластные  лейкозы делятся на 3 типа в  зависимости от цитологической  характеристики бластов:

 Л1 - острый микролимфобластный лейкоз, преобладают малые лимфоидные клетки, иногда без ядрышка и без иммунологических маркеров. Эта форма выявляется у 65% детей и у 5-10% взрослых больных.

 Л2 - острый  лимфобластный лейкоз с типичный  лимфобластами, чаще у взрослых.

 Л3 - острый  макро- или пролимфобластный лейкоз, преобладают весьма крупные клетки.

 Кроме цитоморфологической,  существует иммунологическая классификация  острого лимфобластного лейкоза:  Т - лимфобластный вариант, В  - лимфобластный вариант и нуль- лимфобластный, или ни Т- ни В- острый лимфобластный лейкоз.

 Заболеваемость  острым лейкозом на территории  СНГ остается приблизительно 1 случай  на 100.000 населения в год. 

ЭТИОЛОГИЯ

 Острые лейкозы  занимают ведущее место в структуре  заболеваемости гемобластозами, составляя приблизительно 1\3 их общего числа. Мужчины болеют чаще, чем женщины. При этом всеми исследователями отмечается 2 пика заболеваемости: в 3-4 и 60-69 лет.

 Данные эпидемиологических  исследований позволяют утверждать, что в семьях лиц, больных острым лейкозом, риск заболеваемости повышается почти в 3-4 раза. Об определенном значении генетических факторов свидетельствует увеличение заболеваемости при некоторых генетических нарушениях и аномалиях развития (болезнь Дауна, синдром Клайнфельтера и др). При наличии острого лейкоза у одного из монозиготных близнецов вероятность заболевания другого составляет 25%. Считается, что роль генетических факторов ограничивается формированием предрасположенности к лейкозу, а затем реализуется под воздействием лучевых , химических факторов. Повышение мутабельности может быть вызвано наследственной нестабильностью генетического аппарата под воздействием онкогенных факторов.

 В качестве  возможной причины мутации кроветворной  клетки рассматривается воздействие  ионизирующей радиации. Например, доказанное увеличение числа острых лейкозов после атомного взрыва в Японии, причем частота острого лимфобластного лейкоза среди лиц, находящихся на расстоянии до 1,5 км от эпицентра взрыва почти в 45 раз больше, чем среди лиц находившихся за пределами этой зоны. Не вызывает сомнения развитие так называемых вторичных лейкозов после лучевой терапии. Обсуждение ятрогенных онкогенных факторов привело к разумному ограничению рентгенодиагностических процедур, изъятием радиоактивного фосфора, ограничению применения лучевой терапии у неонкологических больных.

 Ряд авторов  указывают на причастность к  развитию острых лейкозов некоторых  лекарственных препаратов (бутадион, левомицитин, цитостатики), а также  контакт с некоторыми химическими  веществами , лаками, красками, пестицидами, бензолом.

 Широко обсуждается  вирусная теория. У некоторых  животных вирусная теория лейкозов  доказана путем введения вируса: вирус Гросса мышей, вирус Рауса  у кур, которые способны вызывать  опухолевый процесс и у обезьян и трансформировать в культуре ткани гемопоэтической клетки человека.

 В 1982 был  выделен ретро-вирус от больного  лейкозом - человеческий Т-клеточный  вирус I-HTLV 1. Как и другие ретровирусы  (I-HTLV 2 - волосатоклеточный лейкоз, I-HTLV 3 - ВИЧ) вирус с помощью реверсионной транскриптазы способствует внедрению вирусного гормона в ДНК клетки хозяина, в результате чего клетка получает новую генетическую информацию, непрерывно пролиферирует без дифференцироваки (мутация).

 При остром  лейкозе у большинства больных при цитогенетических исследованиях выявляют изменения состояния хромосомного аппарата, заключающиеся не только в изменении количества хромосом, но и в различных нарушениях целостности хромосом. Эти нарушения специфичны для каждого лейкоза, при нелимфобластном лейкозах аномалии кариотипа наблюдаются чаще в 8,21 паре, при остром лимфобластном лейкозе чаще в 4,11 или 1,19 парах хромосом. В настоящее время нет оснований рассматривать хромосомные аномалии как прямую причину заболевания. Скорее всего речь идет о нестабильности клеточного генетического аппарата при остром лейкозе.

 Таким образом,  один из лейкозогенных агентов  (вирус, ионизирующая радиация, химические  вещества) возможно, при условии  наследственной нестабильности  генетического аппарата, вызывает мутацию гемопоэтической клетки 1,2 или 3 класса, родоначальницы опухолевого клона. 

ЦИТОПАТОГЕНЕЗ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ

 По законам моноклонального роста одна мутировавшая гемопоэтическая клетка дает начало образованию опухолевого клона в костном мозге. Лейкозные опухолевые клетки обнаруживают каратогенные свойства: снижение колониеобразующей способности, асинхронизм процессов пролиферации и дифференцировки, при этом чаще блокада дифференцировки. Отмечается удлинение митотического цикла, продолжительности жизни клеток. В лейкозном бластном клоне обнаруживают наличие 2х клеточных популяций "растущих" и "дремлющих" клеток (78-90%). Одна мутировавшая клетка дает после деления огромное количество клеток (за 3 мес 1012 клеток) массой 1 кг и начинаются клинические проявления. Процесс этот сложен, в основе его лежат конкурентные взаимоотношения нормальных и опухолевых клеток. Злокачественные клетки избирательно угнетают нормальные клетки, сами более активно влияют на ростовые факторы. При такой ситуации фракция пролиферирующих нормальных клеток-предшественников постепенно истощается. Торможение нормального гемопоэза усиливается пр принципу обратной связи - из-за нарастающей величины общей клеточной массы. Поэтому внешней особенностью прогрессирования гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения. По мере развития ОЛ клетки обретают способность расти вне органов кроветворения: в коже, почках, мозговых оболочках.

 

КЛИНИКА

 Клинические  проявления острых лейкозов являются следствием пролиферации и накопления злокачественных лейкозных бластных клеток, количественно превышающих условный рубеж (более 1000 млрд) за которым истощаются компенсаторные возможности организма.

 Основной  клинической симптоматикой острого лейкоза служат процессы гиперплазии опухолевой ткани (бластная трансформация костного мозга, увеличение лимфатических узлов, органов, появление опухолевых инфильтратов и т.д,) и признаки подавления нормального кроветворения. Клиническая симптоматика развернутой стадии острого лейкоза складывается из 5 основных синдромов:

1. гиперпластического

2. геморрагического

3. анемического

4. интоксикационного

5. инфекционный  осложнений 

 Гиперпластический  синдром проявляется умеренным  и безболезненным увеличением  лимфоузлов, печени, селезенки (30-50%), у 1\4 больных - увеличение миндалин, лимфоузлов средостения с симптомами сдавления. появляются кожные лейкозные инфильтраты (лейкемиды) в виде красновато-синеватых бляшек.

 Лейкозная  гиперплазия и инфильтрация костного  мозга приводят к угнетению  нормального кроветворения, в результате чего развивается анемия и тромбоцитопения. тяжелая анемия с гемоглобином ниже 60 г\л, эритроциты менее 1-1,3х1012 отмечается у 30%. Глубокая тромбоцитопения (ниже 50х109\л) служит основной причиной одного из самых коварных клинических синдромов - геморрагического, который наблюдается у 50-60% больных. Геморрагические проявления весьма вариабельны: от мелкоточечных и мелкопятнистых единичных высыпаний на коже и слизистых оболочках до обширных кровоизлияний и профузных кровотечений - носовых, маточных, желудочно-кишечных и др.

 Кровоизлияния  очень часто сопровождаются неврологическими  нарушениями, острыми расстройствами  мозгового кровообращения.

 инфекционные  процессы., наблюдаемые у 80-85% больных  ОЛ, являются грозным, труднокупируемым осложнением. Наиболее многочисленная группа инфекционных осложнений бактериального происхождения 70-80%, включающая пневмонии, сепсис, гнойные процессы. Тяжелые инфекционные осложнения вирусного и грибкового генеза наблюдаются реже у 4-18 и 18-30% больных. В последнее время уменьшилась роль стафилококковой инфекции и возросло значение грамотрицательной флоры. количество грибковых инфекций обнаруживает тенденцию к увеличению До20%. Вирусные инфекции стали протекать тяжелее, участились случаи цитомегаловирусной инфекции, герпеса.

 Клиническим  проявлением локализации лейкозного  процесса в оболочках и веществе  головного мозга является синдром нейролейкоза; клиническая симптоматика нейролейкоза развивается постепенно и складывается из симптомов повышения внутричерепного давления и локальной симптоматики: менингоэнцефалический синдром, псевдотуморозный, расстройства функций черепно-мозговых нервов, поражение периферических нервов.

 Картина крови в развернутой стадии острого лейкоза весьма характерна. Помимо анемии и тромбоцитопении отмечается изменение числа лейкоцитов в довольно широких пределах: от 0,1х109\л До 100х109\л с преобладанием форм с нормальным и сниженным лейкопеническим (38%) или сублейкимическим (44%) числом лейкоцитов. Лишь у 18% больных количество лейкоцитов превышает 50х109\л. У 30% больных бластные клетки в гемограмме отсутствуют. У большинства больных количество бластных форм составляет от нескольких процентов до 80-90%. Клеточный состав гемограммы часто бывает мономорфным, представленный в основном бластными клетками. Зрелые гранулоциты выявляются в виде единичных палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов. Между бластными клетками и зрелыми гранулоцитами почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кроветворении - лейкемическое зияние (hiatus leukemicus). При нелимфобластных острых лейкозах в гемограмме могут обнаруживаться незрелые гранулоциты: промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, однако их количество невелико (Не более 10%).