Обеспечение качества лекарственных средств

Разработка опытно-промышленного регламента — документа, которым завершается отработка технологии получения и контроля производства ЛС в условиях опытно-промышленного цеха.

Разработка пускового регламента, осуществляемая на основе опытно-промышленного регламента и проектной документации на производство ЛС. Это документ, позволяющий осуществить промышленное производство нового ЛВ или ЛФ.

Оформление пускового регламента в промышленный осуществляется только тогда, когда достигнуты проектные данные по технико-экономическим показателям и по мощности, а качество ЛС соответствует требованиям, установленным ГФ, ФС или ФСП. Серийный выпуск продукции осуществляется только на основе промышленного регламента.

Промышленный регламент включает следующие разделы: характеристика конечного продукта производства; химическая схема производства; технологическая схема производства; промежуточные продукты, сырье и материалы; аппаратурная схема производства и спецификация оборудования; изложение технологического процесса; отходы производства, выбросы в атмосферу, их использование и обезвреживание; контроль производства; техника безопасности, пожарная безопасность, производственная санитария; перечень производственных инструкций; технико-экономические нормативы; информационные материалы.

Технический и аналитический контроль осуществляется на всех стадиях производства ЛС. Это находит отражение в промышленном регламенте в виде так называемых «контрольных точек», обеспечивающих соблюдение установленного технологического режима. Под контрольной точкой понимают место, название определяемого параметра, норматив, техническое средство и метод его определения.

В регламенте должен быть изложен точный порядок проведения контроля, т.е. перечислены объекты и средства контроля, контролируемые параметры, их нормативы, методы и частота контроля.

В разделе промышленного регламента «Контроль производства» приводят описание последовательности выполнения постадийного контроля. Указывают места технологической схемы, в которых осуществляется забор проб для выполнения анализа, дается перечень параметров, которые необходимо проверять, описываются методы анализа. В промышленном регламенте подробно отражается система контроля качества исходных и промежуточных продуктов, сырья и материалов. Качество ЛС обеспечивается до начала его производства тщательным контролем исходного сырья.

Раздел «Характеристика конечного продукта производства» включает название и основное назначение ЛС, информацию о документах, дающих право на его производство и устанавливающих показатели его качества, краткое описание свойств, виды и формы упаковок. В этом же разделе даны фармакологическая характеристика и область применения ЛВ. Здесь же описывают основные результаты исследований, характеризующие изменения свойств, внешнего вида, количественного содержания ЛВ, происходящие под воздействием нагрева, охлаждения, влаги, водной среды с разными значениями рН, кислорода воздуха, света, углекислого газа и других факторов. Эти данные позволяют сделать заключение о том, в какой степени указанные факторы ускоряют процессы разрушения ЛВ, а следовательно, установить условия хранения и срок годности. Последний указывают в данном разделе регламента, причем должна быть оговорена зависимость условий и сроков хранения от вида упаковки. Указанные данные в разделе «Характеристика конечного продукта производства» в сочетании с НД (ФС или ФСП) полностью отражают требования, предъявляемые к качеству выпускаемого ЛС, и дают право на его промышленное производство.

Интенсификация химико-фармацевтических производств находится в прямой зависимости от взаимодействия всех звеньев технологического процесса: технологической схемы, оборудования, контроля и управления. В этой системе особое место занимает аналитический контроль производства, который осуществляется на трех основных уровнях. Первый, локальный, уровень обеспечивает контроль какого-то одного процесса, например одной стадии реакции, упаривания, фильтрования и т.д. Его итогом является получение промежуточного продукта, который тут же передается для очистки, кристаллизации и т.д. На этом уровне необходимы быстродействующие способы анализа, которые, не задерживая технологического процесса, позволяют дать заключение о качестве промежуточного продукта. Для этой цели используют рефрактометрию, колориметрию, рН-метрию, ГЖХ, ВЭЖХ. Нередко этот контроль обеспечивается непрерывно (автоматизированный контроль).

Второй уровень предполагает управление и контроль за целой стадией разнотипных реакционных процессов, а также очистки и выделения. В данном случае суммируются выход и затраты на все стадии, а итогом является выпуск полупродукта для последующих стадий производства. На этом уровне не требуется быстрых методов, так как потребность в полупродукте на последующих этапах может возникнуть через несколько часов и даже суток. Для анализа используются селективные физика -химические методы: все виды хроматографии, спектрофотометрии, полярографии, потенциометрическое титрование. Основная задача этого уровня — контроль соотношения исходных и конечного продуктов (выход) и установление ряда параметров качества с целью коррекции в последующем производстве.

Третий, высший, уровень должен давать возможность установить количество и качество выпускаемого конечного продукта, а также всех произведенных сырьевых, энергетических и других затрат (экономичность производства). Оценка выпускаемого продукта производится по НД(ГФ, ФС, ФСП). В данном случае быстродействие и периодичность анализа существенного значения не имеют. Они влияют только на производительность труда службы аналитического контроля. На первое место выдвигаются селективность и точность используемых методов. Применяются на этом уровне рекомендуемые НД химические и физико-химические методы анализа.

Таким образом, задачи и возможности контроля находятся в тесной взаимосвязи с технологическими процессами. 5.5,2. Роль ОКК (ОТК) в контроле качества ЛС

Отделы контроля качества (ОКК) или ОТК осуществляют аналитический контроль на всех уровнях производства. ОКК (ОТК) должен быть укомплектован высококвалифицированным персоналом, иметь полный набор современного лабораторного оборудования, приборов, реактивов, утвержденной НД, аналитических методик и инструкций по проведению по- стадийного контроля процесса производства. Сотрудники ОКК (ОТК) осуществляют проведение отбора проб исходного сырья, вспомогательных, упаковочных материалов, полупродуктов и готового продукта в соответствии с утвержденными инструкциями. Важным разделом работы является осуществление входного контроля исходного сырья, вспомогательных и других материалов, полупродуктов и готового продукта по соответствующей НД, а также контроля за соответствием их установленным требованиям при передаче из помещений хранения, из цеха в цех или на склад. Крайне важным разделом работы является валидация методов проведения анализа.

ОКК (ОТК) проводит контроль качества готового продукта на соблюдение всех требований ФС и наблюдение за его стабильностью при хранении в течение 1 года после истечения установленного срока годности (но не менее 3 лет). Совместно с работниками других цехов и отделов принимает участие в планировании, организации и проведении постадийного контроля процесса производства. Функцией ОКК (ОТК) является регистрация всех полученных результатов анализов, проведенных в процессе изготовления серии ГЛС, в т.ч. результатов постадийного контроля (любое отклонение тщательно анализируется).

Систематически проверяются правильность хранения исходного сырья, качество тары и упаковки, маркировка, оформление документации. Последняя должна обязательно сопровождать каждую партию или серию выпущенных ЛС. Следовательно, ОКК (ОТК) несет ответственность за качество выпускаемых ЛС и осуществляет всесторонний технический контроль на всех стадиях от приемки сырья до выпуска и отправки готовой продукции.

Одной из основных задач ОТК является контроль за выполнением требований технологического регламента и их соответствием фактическому ведению производства ЛС.

Структура ОТК зависит от объема и характера производства. Обычно она включает несколько лабораторий: аналитическую, биологическую, бактериологическую и др. В крупных цехах ОТК имеет аналитические лаборатории, которые осуществляют текущий контроль производства и проводят выборочные анализы сырья, полуфабрикатов, промежуточных продуктов получения ЛВ. Большое внимание цеховые лаборатории уделяют первичному контролю готовой продукции, например ампулированных растворов на наличие механических примесей, внешней формы таблеток и т.д. Если цех не имеет аналитической лаборатории, то в нем работают контролеры ОТК.

Каждой серии изготавливаемой продукции в цехе (на участке) присваивается номер. Нумерация серий начинается с начала календарного года для каждого наименования продукции. Номер серии образуется из последовательно и слитно записываемых порядкового номера и цифры, обозначающей месяц изготовления продукции и двух последних цифр года.

За одну серию настоек и жидких экстрактов считают продукцию, полученную после загрузки сырья одной серии в один или несколько перколяторов. Объем продукции в серии устанавливается по емкости отстойника. Если используются пер- коляторы малой емкости, то за одну серию считают продукцию массой не более 1 тонны.

Одной серией растворов считают продукцию, полученную из одной емкости при одной загрузке сырья. При изготовлении растворов в небольших емкостях за одну серию принимают продукцию массой не более 100 кг. Аналогичным образом устанавливают одну серию мазей, но в случае их изготовления в небольших емкостях за одну серию принимают массу продукции не более 500 кг.

За одну серию таблеток принимают продукцию таблетированной массы из одного смесителя. При небольшой его емкости за одну серию принимают продукцию не более 200 кг. Одной серией растворов для инъекций считают количество бутылок (ампул), раствор для которых был приготовлен в одной емкости при одной загрузке сырья.

Каждая серия изготавливаемой продукции подвергается контролю в КАнЛ ОТК. Требования к контрольно-аналитическим лабораториям ОТК промышленных предприятий, производящих ЛС, регламентируются ОСТом 42-503-95, утвержденным Минздравмедпромом РФ 10 октября 1995 г. Принципиальное отличие функций таких лабораторий от региональных КАнЛ (центров) состоит в том, что объектами контроля качества являются исходное сырье и конечная продукция собственного производства. В связи с этим в лаборатории должна быть система обозначения образцов, предназначенных для анализа их документирования, приемки, хранения и списания. Во всем остальном и те и другие лаборатории имеют много общего. Это относится к технической компетентности, помещениям и окружающей среде, испытательному оборудованию, средствам измерения, квалификации персонала, наличию лицензии и сертификатов, наличию необходимой документации и регистрации результатов проводимых испытаний.

Контрольная лаборатория ОТК должна располагать документацией, устанавливающей методы анализа и требования к качеству продукции, нормативной документации (ФС, ФСП, ГФ, ТУ); документами по обеспечению поддержания в должном состоянии оборудования и средств измерения; документами, определяющими систему хранения информации и результатов испытаний, а также порядок проведения анализов.

Контрольная лаборатория ОТК должна иметь систему регистрации, в т.ч. образцов ЛС, поступивших на контроль, результатов проверки их качества с расчетами и протоколами анализа, регистрацию лиц, получивших образцы.

11 Контроль качества  ЛС в контрольно-аналитической  лаборатории центрах по контролю  качества лекарственных средств)

Документы, нормирующие деятельность КанЛ. Z г-~tr.юность аккредитованной территориальной (региональной) контрольно-аналитической лаборатории (КАнЛ) *«_з: -зет организационно-методическую и производственную работу. КАнЛ должна иметь лицензию на виды деятельно- с сотрудники должны быть аккредитованы по профилю работы. Функции КАнЛ определены приказом Минздраве ?0 -Об усилении контроля качества лекарственных средств» от 25.03.94 №53. Этот приказ направлен на усиление эффективности контроля качества Л С, производимых в России и закупаемых за рубежом, на исключение возможности реа- ЛС, не соответствующих требованиям НД.

реализации указанных целей приказом МЗ РФ №53 утверждены: «Инструкция о порядке проведения государ- :• ного контроля качества ЛС, используемых на территории РФ»; «Инструкция о порядке проведения КАнЛ контроля

отечественных и зарубежных ЛС, поступающих в аптечные и лечебные учреждения»; «Положение о территориальной (региональной) контрольно-аналитической лаборатории (центре контроля качества лекарственных средств)».

12 Порядок проведения  государственного контроля качества  ЛС

устанавливает, что государственный контроль качества химико-фармацевтических, гормональных, витамин- -: > сегментных препаратов, антибиотиков, ЛС, полученных из животного и растительного сырья, радиофармацевтических -г<;-;гл7св. диагностических наборов осуществляет Департамент МЗ РФ через контрольно-аналитические лаборатории _ с. n."! ■. НИИКЛС и другие НИИ. Государственному контролю подлежат все ЛС, выпускаемые как отечественными предпри- независимо от форм собственности и подчиненности, так и поступающие по импорту через аптечные базы (склады). Государственный контроль ЛС осуществляется в виде:

предварительного, т.е. контроля первых 5 серий ЛП, впервые произведенного данным предприятием или переведенного по какой-либо причине на этот вид контроля Департаментом МЗ РФ;

выборочного (последующего), т.е. контроля любой серии ЛП, изъятого на складе предприятия-изготовителя, с места хранения или из аптеки;

арбитражного контроля, проводимого при возникновении споров о качестве ЛС между поставщиком и потребителем. Анализ образцов, поступивших на госконтроль, должен быть проведен в течение не более 30 дней. В случае выявления

брака Департамент дает указание об изъятии забракованных ЛС.

Государственный контроль осуществляется также в процессе сертификации Л С и при проведении инспектирования. Инспекционные проверки заключаются в плановом контроле за качеством ЛС на предприятиях и в организациях, которые с/ зэадят, хранят и реализуют ЛС, вне зависимости от их организационно-правового статуса.

2 • Инструкции о порядке проведения  государственного контроля качества JIC, используемых на территории  РФ» предусма- тся общие особенности и различия в порядке проведения государственного контроля отечественных и зарубежных JIC -: "-.рем его видам: предварительному, последующему выборочному и арбитражному.

13 Отбор средней пробы  для проведения государственного  контроля

При отборе проб (выборок) лекарственных средств руководствуются требованием ГФ ХГ (вып. 2, с. 15) и требованиями ФС (ФСП).

Пробы (выборки) отбирают из отдельных серий (партий) ЛС после проведения наружного осмотра, только из неповрежденных, укупоренных и упакованных согласно требованиям НД упаковочных единиц. При отборе проб ядовитых и наркотических ЛС необходимо руководствоваться правилами, предусмотренными соответствующими приказами, положениями, инструкциями, утвержденными Минздравом РФ.