Наследственный нефрит

1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Наследственный нефрит — это генетически детерминированная неиммунная гломерулопатия, проявляющаяся гематурией и/или протеинурией, связанная со своеобразным строением гломерулярных базальных мембран, часто сочетающаяся с патологией слуха и зрения, приводящая в большинстве случаев к развитию хронической почечной недостаточности.

Первое упоминание об этой почечной патологии принадлежит L.G. Guthrie, который в 1902 г. описал семью с гематурией в нескольких поколениях. A.F. Hurst в 1915 г. в этой же семье наблюдал развитие уремии. В 1927 г. A. Alport, у нескольких родственников с гематурией выявил глухоту. В 1950 году Sonar и в 1954 году Reyerbach указали на аномалию глаз при данном заболевании. В 1972 г. у больных с наследственным нефритом выявлено неравномерное расширение и расслоение плотной пластинки гломерулярных базальных мембран, выраженность которых коррелировала с возрастом и полом, определяя прогрессирование болезни. Наиболее важной вехой в нефрологии стала идентификация в 1985 г. в качестве генетической основы наследственного нефрита мутации в гене коллагена IV типа (Fiengold сі а1., 1985), именно она повлекла за собой многочисленные генетические, морфологические и биохимические исследования, которые позволили понять природу наследственного нефрита.

Длительное время в литературе одни авторы использовали термин «синдром Олпорта» для обозначения случаев наследственного нефрита, протекающего как с тугоухостью, так и без тугоухости, нередко с патологией зрения; другие — только при наследственном нефрите с тугоухостью. М.С. Игнатова (1994), предлагала в случаях наследственного нефрита без тугоухости использовать термин «синдром Гатри» (так как именно он первый говорил о семейной гематурии), либо указывать в диагнозе «наследственный нефрит без тугоухости». Однако в настоящее время идентификация в качестве генетической основы наследственного нефрита мутации в гене альфа-5 цепи коллагена IV типа сделала ненужным специальное выделение наследственного нефрита без тугоухости и синдрома Олпорта, так как в одной семье могут присутствовать оба фенотипа.

2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Распространенность синдрома Олпорта составляет 1 случай на 5000 населения или 1:10 000 мужчин. В Финляндии частота встречаемости этой патологии соответствует одному случаю на 53 000 живорожденных. В Германии синдром Олпорта диагностируется при 17 из 1000 нефробиопсий. Около 3% случаев ХПН у детей связано с синдромом Олпорта. В Европе на пациентов с этим заболеванием приходилось 0,64% вновь развившихся в 1980—1982 гг. случаев ХПН. Кроме того, 2,3% почечных трансплантаций проводится пациентам с синдромом Олпорта.

3. ПАТОГЕНЕЗ

В настоящее время убедительно показано, что в основе заболевания лежит сочетанный генетический дефект структуры коллагена базальных мембран клубочков почек, аналогичных структур уха и глаза. В частности, при синдроме Олпорта нарушается образование трехспиральной структуры коллагена, что приводит к изменению базальных мембран почки. Нарушение альфа-цепи коллагена IV типа выявляется не только в базальных мембранах почек, но и аналогичных структур кохлеарного аппарата и хрусталика.

Для синдрома Олпорта характерна генетическая гетерогенность. Установлены варианты заболевания сцепленные с Х-хромосомой (около 80—85% всех случаев), с аутосомно-рецессивным типом наследования (около 5%) и аутосомно-доминантный вариант, течение которого сочетается с тромбоцитопенией. Кроме того, выявлена статистически значимая связь синдрома Олпорта с наличием антигенов HLA-DR2, которые обнаруживаются у 65% больных, тогда как в контрольной группе — только в 26% случаев (Р<0,001). Относительный риск возникновения синдрома Олпорта при наличии HLA-DR2 составляет 5,2, а этиологическая фракция — 0,525.

Молекулярная основа указанной генетической гетерогенности синдрома Олпорта связана с тем, что в настоящее время идентифицированы гены всех шести альфа-цепей коллагена IV типа: шестой и пятой — на длинном плече Х-хромосомы в зоне 22д, третьей и четвертой — на 2-й хромосоме, первой и второй — на 13-й хромосоме. В 80—85% случаев возникновение синдрома Олпорта связывают с мутационными повреждениями в гене, кодирующими синтез альфа-5 цепи коллагена IV типа (COL4A5). Повреждения гена возникают в результате делеции, точеч-ных мутаций или ошибок сплайсинга, т.е. процесса вырезания последовательностей, комплементарных интронам, из молекулы первичного РНК-транскрипта. Описано более 200 вариантов мутаций этого гена, ответственного за нарушения синтеза альфа-5 цепи коллагена IV типа.

При аутосомно-рецессивном варианте синдрома Олпорта обнаружены мутации в локусе гена COL4A3 и COL4A4 на 2-й хромосоме. В настоящее время известно около 10 вариантов мутаций указанных генов.

Одновременная мутация, обусловленная делецией, в генах CoL4A5 и CoL4A6, кодирующих синтез альфа-5 и альфа-6 цепей коллагена IV типа, ответственна за возникновение сцепленного с Х-хромосомой синдрома Олпорта, течение которого сочетается с лейомиоматозом пищевода и гениталий.

Недавно описан новый вариант синдрома Олпорта у 4 членов одной семьи (мать, два сына и дочь), связанный с делецией в области Хд22.3-д23 хромосомы рецессивных генов, окружающих ген COL4A5. Особенностью клинических проявлений этого варианта является то, что помимо нефрита выявляется задержка психического развития, дисморфное лицо с гипоплазией средней части и элиптоцитозом. При этом элиптоцитоз не связан с нарушением мембранных протеинов эритроцитов. Задержка психического развития у больных с данным вариантом синдрома Олпорта обусловлена, по-видимому, отсутствием энзима ацил-Со-синтетазы ACS4 и связанного с ним специфического мозгового ACS3 протеина.

Таким образом, в результате мутаций нарушается процесс сборки молекулы коллагена IV типа, происходит изменение трехспиральной структуры коллагена, который состоит из двух альфа-1 цепей (IV) и одной альфа-2 цепи (IV), а также содержит незначительное количество альфа-3 (IV), альфа-4 (IV) и альфа-5 (IV) цепи. Сеть из молекул коллагена IV типа в соединении с другими белками экстраклеточного матрик-са (ламинин, протеогликаны, энтактин) является структурным каркасом гломерулярного фильтрующего барьера, который состоит из клеток эпителия, соединительной ткани и собственно базальных мембран. На ранних стадиях синдрома Олпорта (рис. 77) дефект этой сети определяет истончение и ломкость гломерулярных базальных мембран (ГБМ), что клинически проявляется гематурией и/или лротеинурией, а на поздних стадиях — способствует нарушению проницаемости и утолщению гло-мерулярных базальных мембран, проявляясь нарастанием протеинурии и снижением функции почек.

Рис. 77. Основные этапы изменения базальных мембран гломерул при наследственном нефрите (Ф.Д. Цаликова, 1998)

Следует отметить, что мутации гена CoL4A5 при Х-сцепленном синдроме Олпорта очень часто ассоциируются с отсутствием альфа-3, альфа-4, алъфа-5 и альфа-6 цепей IV типа коллагена в базальных мембранах, тогда как возрастает количество альфа-1 и альфа-2 цепей в ГБМ. Однако механизмы этого явления неизвестны. В культуре фибробластов кожи больных Х-сцепленным синдромом Олпорта показано, что это происходит в результате только посттранскрипционных событий, поскольку уровень мРНК для альфа-1 и альфа-6 цепей IV типа коллагена не отличается от здоровых людей.

4. МОРФОЛОГИЯ

Указанные процессы приводят к изменению морфологии гломерул. В качестве основных светооптических признаков синдрома Олпорта признаны меньшие, чем в норме, капиллярные петли и гломерулы, похожие на «фетальные». Диффузная мезангиальная пролиферация, сегментарный или глобальный гломерулосклероз, перигломе-рулярный фиброз, атрофия канальцев, интерстициальный фиброз, часто в интерстиции выявляются «вспененные» клетки, но они неспецифичны. При электронной микроскопии выявляются ультраструктурные изменения гломерулярных базальных мембран, которые характеризуются истончением (особенно lamina densa), расслоением на 2 слоя или более и наличием электронно-плотных гранул диаметром около 40 нм. Дефекты в гломерулярных базальных мембранах могут иметь форму так называемых «баскетбольных корзин», изменение их толщины характерно, но не пато-гномонично для синдрома Олпорта. С помощью иммунофлюоресценции каких-либо изменений выявить не удается.

5. КЛАССИФИКАЦИЯ

В настоящее время используется классификация наследственного нефрита, предложенная М. Gubber и R. Habib (1988), согласно которой выделяют 3 варианта наследственного нефрита.

Для первого варианта — синдрома Олпорта — характерны нефрит с/ гематурией, тугоухостью и поражением глаз. Тип наследования — доминантный, сцепленный с Х-хромосомой. Характер течения нефрита — прогрессирующий с исходом в ХПН. При морфологическом исследовании электронно-микроскопически определяется истончение, нарушение структуры и расщепление базальной мембраны клубочка.

Второй вариант наследственного нефрита протекает без тугоухости. Тип наследования — также доминантный, сцепленный с Х-хромосомой. Характеризуется прогрессирующим течением с исходом в ХПН. При электронной микроскопии определяется истончение базальной мембраны (особенно lamina densa) клубочковых капилляров.

Третий вариант наследственного нефрита рассматривается многими авторами как семейная доброкачественная гематурия с благоприятным прогнозом. Тип наследования чаще аутосомно-рецессивный, либо ауто-сомно-доминантный. Как отмечает S. Reeders (1993), при аутосомно-рецессивной форме синдрома Олпорта более тяжелое течение наблюдается у женщин.

6. КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА

Первые признаки поражения почек при синдроме Олпорта обычно выявляются в возрасте от 3 до 10 лет. В большинстве случаев симптомы заболевания выявляют случайно в виде изолированного мочевого синдрома. Наиболее частым и первым признаком заболевания является гематурия в различной степени выраженности. Но иногда ранним признаком заболевания бывает и протеи-нурия или реже снижение слуха. Обычно эти признаки выявляются в среднем в 6-летнем возрасте.

Гематурия при синдроме Олпорта может спонтанно как появляться, так и исчезать. Очень часто ее появление провоцируется острой респираторной вирусной инфекцией. Эритроциты в моче обычно дисморфичны и очень часто обнаруживаются эритроцитарные цилиндры. Протеину-рия может отсутствовать в течение первых лет, нередко является минимальной и носит интермитирующий характер. Протеинурия более 2 г/сут определялась в 31,8% случаев у 63 пациентов с синдромом Олпорта. Возможно развитие нефротического синдрома. Вероятны варианты наследственного нефрита с тромбоцитопенией и лейомиоматозом. Первоначально выявляется лейомиома пищевода (доброкачественная опухоль, исходящая из мышечной оболочки) с преимущественной локализацией в грудной его части. Трахеобронхиальная локализация встречается реже, но она может быть причиной летального исхода вследствие бронхоспаз-ма. Несколько позже появляются лейомиомы половых органов. Описаны случаи выявления лейомиом, локализующихся в области клитора, малых и больших половых губ.

У девочек заболевание чаще проявляется рецидивирующей гематурией. У мальчиков клиническое течение заболевания более тяжелое, чем у девочек: у 53% мальчиков и у 13% девочек развивается терминальная почечная недостаточность, в среднем, в возрасте 24,9 и 31,1 лет соответственно. К числу факторов, способствующих ухудшению состояния, относятся интеркурентные заболевания, усиление физической нагрузки, инсоляция.

Глухота чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, развивается приблизительно к 10 годам. Снижение слуха выявляется у 74% мальчиков и у 5% девочек. Она имеет неврогенное происхождение и может быть выражена в различной степени, с возрастом прогрессирует (от умеренной до полной). На ранних этапах снижение слуха происходит на высоких частотах, распространяясь позднее на более низкие, переходя из звукопроводящей в звуковоспринимающую тугоухость. На ранней стадии заболевания при аудиометрии выявляется невосприимчивость звуков с частотой 6—8 кГц, а в последующем — и более низких частот (4,1—2 кГц). Поражение VIII пары черепно-мозговых нервов или кор-тиева органа бывает чаще двусторонним. Раннее появление этого поражения косвенно указывает на тяжесть почечного процесса. Гистологические исследования внутреннего уха выявляют различные изменения, среди которых чаще — потеря нейронов и волосяных клеток, атрофия спиральных связок, дегенерация stria vascularis. Было выдвинуто предположение, что это морфологическое разнообразие отражает присущую гетерогенность данному поражению.

У 15—30% больных с синдромом Олпорта встречаются глазные аномалии, которые проявляются изменениями полей зрения, аномалиями хрусталика и роговицы. Для синдрома Олпорта свойственны катаракты, задний лентиконус, задняя полиморфная дистрофия роговицы, псевдоотек сосочков, дистрофия сетчатки, телеангиэктазия сетчатки, нарушение цветового восприятия, колобома, страбизм, нистагм, прогрессирующий двусторонний кератоконус. Нередко выявляется нистагм и миопия. При офтальмологическом исследовании у больных с синдромом Олпор-та выявляется снижение остроты зрения (в 66,7% случаев), передний лентиконус (37,8%), пятна на сетчатке (22,2%), катаракта (20%), керато-конус (6,7%). В отличие от тугоухости, передний лентиконус — хотя непостоянный, но патогномоничный признак. Макулярная и перима-кулярная патология более распространена, чем лентиконус, чаще встречается у мужчин и довольно специфична для синдрома Олпорта. Отмеченные поражения обусловлены наличием в указанных структурах патологических вариантов IV типа коллагена.

При наследственном нефрите наблюдаются изменения нервной системы. Микроневрологическая симптоматика встречается у 90% больных с наследственным нефритом. Приблизительно в 30—35% случаев отмечаются симптомы вегетативно-сосудистой дисфункции — колебания АД, эмоциональная лабильность, головные боли, гипергидроз ладоней и стоп. Иногда определяются симптомы пирамидной недостаточности (гиперрефлексия и др.), сглаженность носогубных складок, асимметрия сухожильных рефлексов. Нарушения памяти и снижение интеллекта встречаются довольно редко.