Наследственность заболеваний наркологического профиля

Наследственность заболеваний наркологического профиля

Реферат по дисциплине: Психогенетика.

Кузнецова Дарья

Москва 2008 г.

План реферата:

Введение

1. Соотношение генетических и средовых детерминант в развитии заболеваний наркологического профиля;

2. Семейный анамнез как источник информации о предрасположенности к заболеваниям наркологического профиля.

3. Объект и методы исследования;

4. Результаты и их обсуждение;

Выводы

Литература

Введение

Риск развития психических и поведенческих расстройств вследствие употребления психоактивных веществ (F10–F19 согласно МКБ/ICD-10), или, иначе говоря, заболеваний наркологического профиля представлен двумя компонентами: 1) «риском начать» наркотизацию (алкоголизацию) и 2) «риском стать» наркоманом (алкоголиком). «Риск начать» определяется, в основном, социально-психологическими факторами, а «риск стать» — главным образом, факторами биологическими, наследственными . Отягощённая наследственность усложняет лечение заболеваний наркологического профиля, ухудшает прогноз . Поэтому изучение соотношения генетических и средовых детерминант в развитии наркозаболеваний является актуальной задачей.

Соотношение генетических и средовых детерминант в развитии заболеваний наркологического профиля.

Прежде чем перейти к описанию собственно генетических исследований, необходимо отметить одну важную особенность наркологических заболеваний. Речь идёт о возрасте их манифестации. Дело в том, что больных наркологического профиля с возрастом менее 13–14 лет практически нет. Для большинства больных период приобщения к алкоголю, наркотикам и другим веществам, вызывающим зависимость, начинается в возрасте 15–17 лет. Ещё позже заболевшие попадают в поле зрения врачей, ставятся на диспансерный учёт . Таким образом, лица младше 17 лет должны быть выведены за рамки исследования, поскольку они ещё просто «не дожили» до возраста проявления соответствующих генетических предрасположенностей в фенотипе, и их учёт может существенно исказить вид подлежащих анализу закономерностей.Наиболее доступным методом обследования является опрос. Невзирая на простоту, данный метод позволяет получить весьма важную информацию о наследственности больного. Часто сам пациент плохо ориентируется в своей родословной, поэтому недостающую генеалогическую информацию получали у матерей больных.Методом опроса матерей пациентов выясняли наличие у больных опиоманиями родственников первой и второй степени родства. Все формы наркологических заболеваний у них рассматривались как один фенотип. Для сопоставимости с официальными статистическими данными учитывали только тех родственников, которые стационарно лечились по поводу алкоголизма или наркомании в государственных медучреждениях и были живы на момент обследования.Генетический анализ включал тестирование менделевской модели наследования и компонентное разложение общей фенотипической дисперсии. При тестировании моногенной модели вычислялись сегрегационные частоты, их ошибки и достоверность различий с теоретически ожидаемыми сегрегационными частотами . Для компонентного анализа наследования вычислялись коэффициенты корреляции и их ошибки в парах родители–дети (rop) и сибсы (rsb) по D.S.Falconer , а затем производилось разложение общей фенотипической дисперсии на генетическую и средовую составляющие согласно формулам:

Ga = 2rop

Gd = 4 (rsb – rop)

Gt = Ga + Gd

E = 1 – Gt,

где:

rsb — коэффициент корреляции между сибсами;

rop — коэффициент корреляции между родителями и детьми;

Ga — аддитивная составляющая генетической компоненты;

Gd — доминантная составляющая генетической компоненты;

Gt — общая генетическая компонента;

E — средовая компонента.

Изучение родословных 500 больных опиоманией выявило семейное накопление случаев алкоголизма. Так, из 3287 родственников больных опиоманиями 421 человек или 12,3% страдали алкоголизмом, в то время как в популяции частота алкоголизма 1,8% [5]. Среди 445 отцов больных опиоманиями страдали алкоголизмом 168 человек, или 37,7%, а среди 472 матерей — только 17 человек, или 3,6%. Среди 251 сибса опиоманов доля алкоголиков ниже, чем у родителей — 2,4% (6 человек), и поражены только братья. В целом среди 1168 родственников опиоманов первой степени родства алкоголики составляли 16,3% (191 человек), причём среди мужчин — 32,5%, а среди женщин — 2,7%. Высока доля алкоголиков и среди родственников второй степени родства — 10,4%. Таким образом, налицо семейное накопление случаев алкоголизма в родословных пробандов-опиоманов.Отмечено также семейное накопление наркоманий. Если в популяции наркоманы составляют 0,14% , то среди родственников пробандов их доля в 10 раз выше — 1,46% (48 человек). При этом наркоманы отмечены, в основном, в поколении пробанда (46 человек) и, как правило, поражены братья.Таким образом, среди 917 человек родителей пробандов, 187 человек имели патологический фенотип (185 случая алкоголизма и 2 наркоманий), а среди 251 сибса пробанда патологический фенотип имели 52 человека (46 случаев наркоманий и 6 алкоголизма). Аналогичным образом совокупная популяционная частота заболеваний наркологического профиля (Qp=0,0195) была рассчитана как сумма популяционных частот алкоголизма (Qpa=0,0181) и наркоманий (Qpd=0,00141) среди населения Украины старше 17 лет.Для сегрегационного анализа семьи, из которых происходили пробанды, в соответствии с фенотипом родителей распределялись на три группы: 1) родители не страдают наркологическими заболеваниями; 2) один из родителей поражён алкоголизмом (наркоманией) и 3) оба родителя поражены алкоголизмом (наркоманией). В обследованной нами выборке у 322 больных опиоманией оба родителя были здоровы (не алкоголики и не наркоманы), в 169 случаях один из родителей (обычно отец) страдал алкоголизмом или наркоманией (2 случая). У 9 пробандов оба родителя были алкоголиками. Для первых двух типов семей были вычислены сегрегационные частоты, исходя из моногенно-рецессивной модели наследования. Сравнение полученных сегрегационных частот (0,115 и 0,317 для первого и второго типа семей) с теоретически ожидаемыми для предполагаемого типа наследования (0,25 и 0,50 соответственно) дало основание с высоким уровнем достоверности отвергнуть эту модель (табл. 1).

Таблица 1 Анализ моногенной модели наследования

Фенотипы родителей	Количество семей(N)	Количество детей		Сегр. част. Набл. (SF)	Ошиб. сегр. Част. (SSF)	Сегр. част. теор.(SFt)	Крит. дост. разл.(t)	p
		Всего детей (T)	Из них наркобольных (A)
Оба здоровы	322	444	336	0,115	0,029	0,250	4,687	<0,001
Один поражён	169	289	207	0,317	0,043	0,500	4,317	<0,001

 

Несостоятельность моногенной модели наследования стала основанием анализа заболеваемости в рамках полигенной модели. Данная модель предполагает, что болезнь формируется под контролем генотипа и окружающей среды (так называемое мультифакториальное наследование), т.е. относится к группе заболеваний с наследственным предрасположением.Генетический анализ мультифакториальных признаков (компонентный анализ) проводили с использованием коэффициентов корреляции между родственниками, которые вычисляют по уравнениям альтернативной и квазинепрерывной моделей. Согласно альтернативной модели подверженность наркомании определяется геном с сильным эффектом (главным геном). Квазинепрерывная модель с пороговым эффектом предполагает, что подверженность наркомании определяется множеством генов, действующих аддитивно.Различие в этих двух моделях заключается в том, что согласно первой формирование наркоманийного фенотипа происходит при унаследовании некого альтернативного генетического фактора (гена, группы сцепленных генов), а во втором случае для развития наркомании необходимо достижение порогового значения «дозы» генов. Коэффициенты корреляции (табл. 2), вычисленные в парах родители–дети (rop) и сибсы (rsb), использовались для разложения общей фенотипической дисперсии на генетическую (Gt) и средовую (E) составляющие в рамках указанных моделей.

Таблица 2 Компонентное разложение общей фенотипической дисперсии

Показатель	Модель наследования
	Альтернативная	Квазинепрерывная
rop ± Sop	0,1881±0,0014	0,5091±0,0696
rsb ± Ssb	0,1914±0,0027	0,5132±0,1309
Ga ± SGa	0,3762±0,0014	1,0181±0,0696
Gd ± SGd	0,0132±0,0041	0,0165±0,2005
Gt ± SGt	0,3894±0,0055	1,000*
E ± SE	0,6106±0,0055	0,000*

 

* — формально доля генетической  составляющей больше 1, а средовой  — меньше 0.

Однако, такие значения не имеют биологического смысла и потому в подобных случаях Gt и E приравниваются к 1 и 0 соответственно.Результаты компонентного анализа свидетельствуют о том, что доля генетического влияния в формировании наркомании как в рамках альтернативной, так и квазинепрерывной модели достаточно высока. Если допустить существование главного гена, обусловливающего подверженность заболеванию (альтернативная модель наследования), то внутрипопуляционные различия по признаку наркомании на 28,9% обусловлены генотипом, а на долю средовых факторов приходится 71,1% популяционного разнообразия. Согласно квазинепрерывной модели наследования, доли генетической и средовой компонент соответственно равны 84,3% и 15,7%.Таким образом, опиомания формируется под контролем генотипа и окружающей среды, т.е. относится к заболеваниям с наследственным предрасположением. Распределение случаев алкоголизма и наркоманий в различных поколениях родственников опиоманов может быть удовлетворительно описано в рамках альтернативной и квазинепрерывной моделей наследования. В альтернативной модели наследования 28,9% внутрипопуляционных различий по признаку наркопатологии обусловлены генотипом. В квазинепрерывной модели наследования 84,3% фенотипического разнообразия в популяции по признаку наркопатологии обусловлено генотипом.

Семейный анамнез как источник информации о предрасположенности к заболеваниям наркологического профиля.

В литературе неоднократно обсуждался вопрос о наследственной основе заболеваний наркологического профиля (ЗНП). В настоящее время ЗНП рассматриваются как результат взаимодействия соответствующей генетической предрасположенности и факторов внешней среды (Л.А.Атраментова, 1991; S.M.Jurd, 1992; P.Coleman, 1993 и др.). При этом считается, что риск пробы наркотического вещества определяется, в основном, факторами среды, а риск развития болезненного пристрастия к нему обусловлен генетической предрасположенностью (Б.М.Гузиков, 1991).Отсюда следует, что лица с наследственной предрасположенностью к ЗНП образуют группу повышенного риска. Своевременное (т.е. до развития болезни) выделение такой «группы риска» позволило бы сосредоточить профилактические усилия по отношению к данному контингенту и существенно повысить их эффективность. Именно этим определяется потребность в методе раннего выявления лиц, предрасположенных к ЗНП.Однако в доступной литературе описания такого метода обнаружить не удалось. Вместе с тем, предпосылки для создания такого метода существуют. К ним, в частности, относятся особенности распространения некоторых заболеваний в семьях, из которых происходят пациенты c ЗНП.Так, например, известно, что число случаев наркозаболеваний у родственников больных алкоголизмом или наркоманией оказывается существенно выше, чем в популяции (J.Knop, 1994). Кроме того, известен целый ряд ненаркологических заболеваний, которые в поколениях устойчиво сопутствуют наркопатологии в поражённых ею семьях. К ним относятся: психопатии (В.С.Битенский и др.,1989; C.A.DeJong et al., 1993), депрессии и фобии (W.Maier et al.,1994; J.G.Hovens et al., 1994), а также шизофрения (E.Cohen, I.Henkin, 1995). Отсюда следует, что признак наличия у родственников пробанда определённых болезней может рассматриваться как маркер его предрасположенности к ЗНП.Весьма важно, что при таком подходе к проблеме информация, необходимая для решения вопроса о наличии предрасположенности, может быть получена путём простого сбора данных семейного анамнеза.Таким образом, цель настоящей работы — изучение возможностей оценки меры предрасположенности пробандов к ЗНП по данным их семейного анамнеза.

Объект и методы исследования.

Информацию о составе семей, из которых происходили больные опиоманией, а также о наличии родственников, страдающих каким-либо заболеванием, и о степени их родства по отношению к пробанду, получали методом опроса матерей пациентов (сами пациенты-опиоманы, как правило, плохо информированы о состоянии здоровья своих родственников) и помещали в компьютерную базу данных. Для сопоставимости с официальной статистикой (контрольные данные) учитывали лишь тех родственников, которые когда-либо лечились в государственных медучреждениях и были живы на момент обследования. Алкоголизм, наркомании и иные ЗНП в основном манифестируют начиная с подросткового возраста, поэтому сравнительный анализ распространённости этих болезней проводили среди лиц старше 17 лет. Сравнение распространённости иных заболеваний у родственников больных опиоманией и в популяции выполняли без возрастных ограничений.Источником информации о распространённости различных групп заболеваний в популяции служил официальный «Отчёт Министерства здравоохранения Украины за 1997 г.» (рубрикация в отчёте основана на МКБ-9, поэтому в статье также использовалась МКБ-9).Пары частот различных классов заболеваний среди родственников опиоманов и в популяции тестировали в качестве признаков предрасположенности к ЗНП, для чего вычисляли их диагностические коэффициенты и меры информативности (Е.В.Гублер, 1978). Наиболее информативные признаки-маркеры использовались в дальнейшем для определения вероятности наличия у пробандов предрасположенности к ЗНП. Данную задачу решали методом последовательного статистического анализа (Е.В.Гублер, 1978).

Результаты и их обсуждение.

Изучены родословные 500 больных опиоманией (пробандов). В результате этого получена информация о 1168 родственниках I степени родства (родители и сибсы пробандов) и о 2119 родственниках II степени родства (дедушки, бабушки, дяди и тёти пробандов).Как и ожидалось, сравнительный анализ распространённости различных классов заболеваний в украинской популяции и среди родственников больных опиоманией обнаружил у последних семейное накопление ЗНП, а также некоторых болезней, не имеющих непосредственного отношения к наркопатологии (табл. 1).

Таблица 1 Распространённость (частота) некоторых классов заболеваний среди жителей Украины, а также среди родственников больных опиоманией I и II степени родства

Наименование классов заболеваний (шифр по МКБ-9)	Всё население Украины (на 01.01.1998 г. 50.245.200 чел.)		Родственники опиоманов I степени родства (1168 чел.)		Родственники опиоманов II степени родства (2119 чел.)
	Абс. число	%	Абс. число	%	Абс. число	%
Новообразования (140–239)	1414594	2,8	37	3,2	62	2,9
Эндокринные и обмена (240–279)	1863117	3,7	40	3,4	75	3,5
Крови и кроветворных органов (280–289)	593724	1,2	6	0,5 **	32	1,5
Психические **** (290–302, 306–319)	1527353	3,0	81	6,9 *	124	5,8 *
Нервной системы и орг. чувств (320–389)	6644241	13,1	338	28,9 *	480	22,7 *
Наркологические *****(303–305)	754639	1,9	239	20,5 *	221	10,4 *
Нервно-психические **** (290–302, 306–389)	8171594	16,2	419	35,9 *	604	28,5 *
Системы кровообращения (390–459)	13504334	26,7	336	28,8	530	25,0
Органов дыхания (460–519)	16755119	33,1	339	29,0 **	660	31,1
Органов пищеварения (520–579)	5907919	11,7	105	9,0 **	194	9,2 *
Мочеполовой системы (580–629)	3157642	6,2	154	13,2 *	197	9,3 *
Кожи и подкожной клетчатки (680–709)	2462886	4,9	85	7,3 **	91	4,3
Костно-мышечной системы (710–739)	3646448	7,2	66	5,6 ***	144	6,8
Врождённые аномалии (740–759)	229663	0,4	6	0,5	8	0,4