Молекулярные основы канцерогенеза

Молекулярные основы канцерогенеза

 

Выполнила студентка 3 курса 16 ЛПФ Амелина Евгения Андреевна

Канцерогенез - многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям регуляции клеточного цикла, апоптоза, дифференцировки ,морфогенетических реакций клетки , противоопухолевого иммунитета.

 

Определение

Злокачественное новообразование развивается в результате генетических нарушений в единственной клетке. Хотя некоторые злокачественные новообразования наследуются, в основном вызывающие их мутации возникают в соматических клетках либо из-за ошибок при репликации ДНК, либо под действием канцерогенов .

 

Этиология

Единичного генетического повреждения, как правило, недостаточно для превращения клетки в опухолевую (опухолевой трансформации). Лишь накопление 5-10 мутаций в течение продолжительного времени (часто многих лет), изменяющее несколько генных продуктов, приводит к появлению злокачественного новообразования.

 

Опухолевая трансформация

В развитие опухолей вовлекается громадное разнообразие генов. Происходит разрегулирование множества клеточных функций, включая механизмы контроля клеточной пролиферации , репарации ДНК , стабильности хромосом , межклеточных взаимодействий , взаимодействий клеток с матриксом , ангиогенеза , клеточного старения , апоптоза и т.д.

 

Влияние на механизмы

Сегодня часто высказывается мнение, что на самом деле "раковым" геном следует считать любой ген, изменение структуры или экспрессии которого вовлекается в качестве необходимого элемента опухолеобразования. Например, повышенная экспрессия немутантного рецептора эпидермального ростового фактора или эстрогенового рецептора может оказаться онкогенным.

 

«Раковый» ген

Установлено, что основными мишенями генетического воздействия при опухолевой трансформации являются два класса нормальных регуляторных генов: протоонкогены-промоторы (активаторы) роста клеток и канцеросупрессорные гены (антионкогены), тормозящие рост. К третьему классу генов, тоже имеющих важное значение в канцерогенезе, относят гены, контролирующие программированную гибель клеток — апоптоз.

 

Мишени

Принято думать, что гены, вызывающие злокачественные новообразования, происходят из протоонкогенов, которые активируют в нормальных клетках физиологическую пролиферацию и дифференцировку клеток.

 

Онкогены

В клетках опухолей точечные мутации чаще всего активируют гены (протоонкогены) семейства RAS . Эти гены, впервые клонированные из опухолевых клеток человека при раке мочевого пузыря , играют важную роль в регуляции пролиферации клеток как в норме, так и при патологии .

Мутации одного из генов RAS ( HRAS , KRAS2 или NRAS ) обнаруживают примерно в 15% случаев злокачественных новообразований у человека.

 

 

Протоонкогены: механизмы активации, точечные мутации

Амплификация участков ДНК приводит к активации онкогенов за счет усиления их экспрессии.

Предполагают, что амплификация ДНК определенного локуса в опухолевой клетке дает ей преимущество перед нормальными клетками, что проявляется в ускорении роста или повышении устойчивости к противоопухолевым средствам.

 

Протоонкогены: механизмы активации, амплификация участков ДНК

Хромосомные аберрации (в частности, транслокации ) составляют значительную часть генетических нарушений, ведущих к опухолевой трансформации.

Транслокации особенно характерны для опухолей лимфоидной ткани , поскольку в лимфоцитах перестройка ДНК - часть нормального процесса формирования иммуноглобулинов и антигенраспознающих рецепторов . Действительно, гены, кодирующие эти белки, нередко вовлекаются в транслокации, то есть нарушение нормальной регуляции перестроек этих генов может быть причиной развития опухоли.

 

 

Протоонкогены: активация путем транслокации

1. Факторы роста. Известно много полипептидных факторов роста, стимулирующих пролиферацию нормальных клеток. Полагают, что ряд факторов принимает участие и в канцерогенезе. Мутации генов, кодирующих эти факторы, могут превращать их в онкогенные факторы.

 

Белковые продукты онкогенов.

2. Рецепторы факторов роста. Это — следующее звено сигнальной трансдукции. Известно несколько онкогенов, кодирующих рецепторы факторов роста. Причем в опухолях обнаружены и структурные изменения, и патологическая сверхэкспрессия этих факторов. Это приводит к непрерывным митогенным сигналам.

 

Белковые продукты онкогенов.

3. Белки, трансдуцирующие (переносящие) сигналы. Известно несколько онкобелков, имитирующих функцию нормальных цитоплазматических белков, переносящих сигналы. Молекулы большинства из них локализованы во внутренней пластине плазмолеммы, где они получают сигналы из среды, окружающей клетку, например при активации рецепторов факторов роста, и передают их клеточному ядру.

 

Белковые продукты онкогенов.

4. Ядерные регуляторные белки. Все системы и пути сигнальной трансдукции замыкаются в ядре клетки и воздействуют на отвечающие гены, которые организуют продвижение клетки через митотический цикл. Репликация ДНК и деление клетки регулируются семейством генов, продукты которых локализуются в ядре, где они контролируют транскрипцию генов, связанных с ростом.

 

Белковые продукты онкогенов.

Канцеросупрессорные гены (антионкогены, опухолевые гены-супрессоры). Несмотря на то что протоонкогены кодируют белки, способствующие пролиферации клеток, продукты генов-супрессоров ее тормозят. Однако следует иметь в виду, что физиологической функцией этих генов является регуляция пролиферации клеток, а не предупреждение формирования опухоли. Полагают, что эти гены кодируют различные продукты, способные тормозить пролиферацию.

 

Антионкогены

Совсем недавно понимание молекулярных механизмов канцерогенеза основывалось главным образом на функции онкогенов и опухолевых генов-супрессоров. Несмотря на радикальные отличия их функций, представители обоих этих классов так или иначе регулируют пролиферацию клеток. И лишь недавно выяснилось, что гены, предотвращающие или вызывающие программированную гибель клеток, тоже являются важными изменчивыми субстанциями для канцерогенеза.

 

Гены, регулирующие апоптоз.

Действительно, примерно 1 из 109 нуклеотидов мутирует при каждом клеточном делении.

Человек содержит примерно 1013 - 1014 клеток. Следовательно, в процессе развития организма должны возникать миллиарды клеток, несущих мутантные онкогены. Если бы одной мутации было достаточно для развития рака, то еще до рождения наш организм состоял бы из одних опухолей.

 

Трансформация опухолевая: многостадийность

Чтобы быть злокачественной, клетка должна удовлетворять нескольким требованиям, таким как:

• Игнорирование программы жизнедеятельности данного типа клеток;
• Исключение требования ростовых факторов от других клеток;
• Игнорирование сигналов, ограничивающих рост при контактах с соседними клетками (контактное торможение);
• Обеспечение собственной системой кровеснабжения;
• Способность достигать и внедряться в отдаленные места в организме (метастазировать).

Понятно, что чрезвычайно трудно достичь всех этих свойств в результате одного-единственного изменения генома. В то же время ступенчатое, шаг за шагом изменение генома клетки, и отбор мутаций по их способности приближать ее к требуемому фенотипу, дает реальную возможность превращения.

 

 

Почему нужна многостадийность с точки зрения особенностей раковой клетки?

• Действию онкогенов на дифференцировку и пролиферацию
• Опухолевой прогрессии
• Действию онкогенов и антионкогенов на регуляцию клеточного цикла
• Действию онкогенов и антионкогенов на регуляцию апоптоза
• Иммортализации неопластических клеток
• Изменению передачи внутриклеточного сигнала
• Действию онкогенов и антионкогенов на морфогенетические реакции клетки
• Индукции ангиогенеза
• Метастазированию

 

Многостадийность процесса приводит к:

Так, известно, что активированный Ras или Myc стимулируют пролиферацию и вызывают блок дифференцировки во многих типах клеток.

 

Дифференцировка и пролиферация

Большинство известных протоонкогенов и опухолевых супрессоров тем или иным образом регулируют активность циклинзависимых киназ, ответственных за вход в S-фазу клеточного цикла.

Нарушение регуляции клеточного цикла это способ подстегнуть клетку к нерегулируемому размножению. Раковые клетки могут производить избыточные количества циклина D и циклина Е , в них могут отсутствовать такие ключевые регуляторы клеточного цикла, как р53 или р16 .

 

Регуляция клеточного цикла

Раковая клетка должна избегать апоптоза. Для этого может быть использовано несколько способов. Для этого можно инактивировать инициациаторы апоптоза, например р53, или активировать ингибиторы апоптоза например белки Bcl-2 . Если такие белки синтезируются в избытке, то они выполняет функцию онкобелков, не позволяя клетке погибнуть.

 

Регуляция апоптоза

Иммортализация - свойство клеток делиться бесконечно долго, при сохранении зависимости от адгезии клеток к твердой подложке и от факторов роста, а также контактного ингибирования. Этому способствуют две группы фактов:

а) в отличие от нормальных тканей человека в клетках большинства опухолей происходит восстановление теломеразы

б) трансдукция векторов, экспрессирующих каталитическую субъединицу теломеразы (TERT) , увеличивает продолжительность жизни нормальныx человеческих клеток некоторых линий по крайней мере еще на 20 делений.

 

 

Иммортализация

Нормальные клетки способны к делению всего несколько десятков раз. Затем они погибают. Полагают, что при каждом делении происходит некоторое укорочение важных отделов хромосом, а затем их восстановление с помощью фермента теломеразы. Фермент вырабатывается под контролем гена хЕСТ2, функции которого ограничены пределами определенного количества митозов. У малигнизированных клеток активированный ген хЕСТ2 способен постоянно вырабатывать теломеразу. Тогда укорочение теломер и гибель беспрерывно размножающихся клеток не происходят. Так (согласно гипотезе об укорочении теломер), обеспечивается бессмертие малигнизированных клеток in vivo.

 

Укорочение теломер, т.е. концевых отделов плеча хромосомы.

Способность неопластических клеток стимулировать пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток связана, очевидно, с двумя основными событиями:

• прекращением секреции ими факторов, ингибирующих ангиогенез (тромбоспондины и др.)
• увеличением продукции цитокинов стимуляторов ангиогенеза , являющихся факторами роста и мотогенами для эндотелиоцитов (в первую очередь VEGF , а также FGF , EGF , TGF-a ), сопровождающимся повышением секреции и/или активности протеаз, обеспечивающих протеолиз внеклеточного матрикса и инвазию эндотелиоцитов в ткани новообразования.

 

Ангиогенез

 

1