Метаболизм этилового спирта в организме

Активное окисление этанола и ацетальдегида приводит к увеличению отношения NADH/NAD+, что снижает активность NAD+-зависимыхферментов в цитозоле и менее значительно в митохондриях.

Равновесие следующей реакции смещается вправо:

Дигидроксиацетонфосфат + NADH + Н+ ↔ Глицерол-3-фосфат + NAD+,

Пируват + NADH + Н+ ↔ Лактат + NAD+.

Восстановление дигидроксиацетонфосфата, промежуточного метаболита гликолиза и глюконеогенеза, приводит к снижению скорости глюконеогенеза. Образование глицерол-3-фосфата повышает вероятность синтеза жира в печени. Увеличение концентрации NADH по сравнению с NAD+ (NADH>NAD+) замедляет реакцию окисления лактата, увеличивается соотношение лактат/пируват и ещё больше снижается скорость глюконеогенеза. В крови возрастает концентрация лактата, это приводит к гиперлактацидемии и лактоацидозу. NADH окисляется ферментом дыхательной цепи NADH-дегидрогеназой. Возникновение трансмембранного электрического потенциала на внутренней митохондриальной мембране не приводит к синтезу АТФ в полном объёме. Этому препятствует нарушение структуры внутренней мембраны митохондрий, вызванное мемб-ранотропным действием этилового спирта и повреждающим действием ацетальдегида на мембраны.

Можно сказать, что ацетальдегид опосредованно активирует ПОЛ, так как связывая SH-группы глутатиона, он снижает количество активного (восстановленного) глутатиона в клетке,

 

Эффекты этанола в печени.  Скорость образования ацетальдегида часто при приёме большого количества алкоголя выше, чем скорость его окисления, поэтому ацетальальдегид накапливается и оказывает влияние на синтез белков, ингибируя его, а также понижает концентрацию восстановленного глутатиона, в результате чего активируется ПОЛ. Скорость глюконеогенеза снижается, так как высокая концентрация NADH, образованного в реакциях окисления этанола, ингибирует глюконеогенез. Лактат выделяется в кровь, и развивается лактоацидоз. Увеличение концентрации NADH замедляет скорость ЦТК; ацетил-КоА накапливается, активируется синтез кетоновых тел (кетоз) . Окисление жирных кислот также замедляется, увеличивается синтез жира, что приводит к ожирению печени и гипертриацилглицеролемии.который необходим для функционирования фермента глутатионпероксидазы, участвующего в катаболизме Н2О2. Накопление свободных радикалов приводит к активации ПОЛ мембран и нарушению структуры липидного бислоя.

На начальных стадиях алкоголизма окисление ацетил-КоА в ЦТК - основной источник энергии для клетки. Избыток ацетил-КоА в составе цитрата выходит из митохондрий, и в цитоплазме начинается синтез жирных кислот. Этот процесс, помимо АТФ, требует участия NADPH, который образуется при окислении глюкозы в пентозофосфатном цикле. Из жирных кислот и глицерол-3-фосфата образуются ТАГ, которые в составе ЛПОНП секретируются в кровь. Повышенная продукция ЛПОНП печенью приводит к гипертриацилглицеролемии. При хроническом алкоголизме снижение синтеза фосфолипидов и белков в печени, в том числе и апобелков, участвующих в формировании ПОНП, вызывает внутриклеточное накопление ТАГ и ожирение печени.

Однако в период острой алкогольной интоксикации, несмотря на наличие большого количества ацетил-КоА, недостаток оксалоацетата снижает скорость образования цитрата. В этих условиях избыток ацетил-КоА идёт на синтез кетоновых тел, которые выходят в кровь. Повышение в крови концентрации лактата, ацетоуксусной кислоты и β-гидроксибутирата служит причиной метаболического ацидоза при алкогольной интоксикации.

Как уже было сказано ранее, реакция образования ацетальдегида из этанола протекает под действием алкогольдегидрогеназы. Поэтому при повышении концентрации ацетальдегида и NADH в клетках печени направление реакции меняется - образуется этанол. Этанол - мембранотропное соединение, он растворяется в липидном бислое мембран и нарушает их функции. Это негативно отражается на трансмембранном переносе веществ, межклеточных контактах, взаимодействиях рецепторов клетки с сигнальными молекулами. Этанол может проходить через мембраны в межклеточное пространство и кровь и далее в любую клетку организма.

 

Влияние этанола и ацетальдегида на метаболизм ксенобиотиков и лекарств в печени

Характер влияния этанола на метаболизм ксенобиотиков и лекарств зависит от стадии алкогольной болезни: начальная стадия алкоголизма, хронический алкоголизм или острая форма алкогольной интоксикации.

Микросомальная этанолокисляющая сисгема (МЭОС) наряду с метаболизмом этанола участвует в детоксикации ксенобиотиков и лекарств. На начальной стадии алкогольной болезни биотрансформация лекарственных веществ протекает более активно вследствие индукции ферментов системы. Этим объясняют феномен лекарственной "устойчивости". Однако при острой интоксикации этиловым спиртом тормозится био-трансформация лекарственных веществ. Этанол конкурирует с ксенобиотиками за связывание с цитохромом Р450П E1, вызывая гиперчувствительность (лекарственную "неустойчивость") к некоторым принятым одновременно с ним лекарственным препаратам.

Кроме того, у людей, страдающих хроническим алкоголизмом, наблюдают избирательную индукцию изоформы Р450II E1 и конкурентное ингибирование синтеза других изоформ, принимающих участие в метаболизме ксенобиотиков и лекарств. При злоупотреблении алкоголем индуцируется также синтез глюкуронилтрансфераз, но снижается образование УДФ-глюкуроната.

Алкогольдегидрогеназа обладает широкой субстратной специфичностью и может окислять разные спирты, в том числе и метаболиты сердечных гликозидов - дигитоксина, дигоксина и гитоксина. Конкуренция этанола с сердечными гликозидами за активный центр алкогольдегидрогеназы приводит к снижению скорости биотрансформации этой группы лекарств и повышает опасность их побочного эффекта у лиц, принимающих большие дозы алкоголя.

Повышение концентрации ацетальдегида вызывает целый ряд нарушений в структуре белков (ацетилирование), мембран (ПОЛ), модификацию глутатиона, необходимого для одного из самых важных ферментов обезвреживания ксенобиотиков - глутатионтрансферазы и фермента антиоксидазной защиты глутатионпероксидазы. Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что алкогольное поражение печени сопровождается нарушением важнейшей функции этого органа - детоксикационной.

 

Изменение клеток мозга    

Спирт, подобно другим наркотикам, раньше всего оказывает влияние на центральную нервную систему, вызывая ослабление процесса торможения. Таким образом, под влиянием алкоголя проявляется преобладание процессов возбуждения над процессами торможения. Он действует на разные отделы ЦНС в той же последовательности, что и прочие наркотики. Выделяют три периода действия спирта:    

Возбуждение->наркоз->паралич    

При этом спирт вызывает длительный и  ярко выраженный период возбуждения, а  период наркоза сразу переходит  в период паралича.    

В больших дозах этиловый спирт  вызывает угнетение функций как  спинного, так и продолговатого мозга. При этом под его влиянием может наступить смерть в результате паралича дыхательного центра.   

 

Отравление этиловым спиртом

Острая алкогольная интоксикация — состояние, развивающееся в результате приема алкоголя, по степени проявления симптомов бывает легкой, средней и тяжелой. Слабая степень опьянения наблюдается при концентрации алкоголя в крови до 2 %, средняя— до3, тяжелая—выше 3%. Содержание алкоголя в крови выше 3 % считается смертельным.

Клиническая картина острого отравления алкоголем на первых стадиях характеризуется симптомами раздражения ги-поталамических центров и торможения коры большого мозга. По мере нарастания дозы алкоголя поражается экстрапирамидная система и мозжечок, раздражение гипоталамуса сменяется торможением, которое постепенно распространяется и на центры продолговатого мозга.

Начальные признаки острого отравления алкоголем: эйфория, гиперемия лица, гиперсаливация, гипергидроз, расширение зрачков, слабость конвергенции, учащение мочеиспускания. При легкой степени отравления отмеченные вегетативные расстройства на следующий день проходят без всяких последствий. Средняя степеньотравления, кроме признаков нарушения вегетативных функций, проявляется симптомами расстройства координации движений (атаксия, дисметрия); исчезают психорефлексы (амимия), обнаруживается косоглазие, диплопия, дизартрия, исчезает критическое отношение к своим словам и действиям, растормаживаются инстинкты, проявляются до сих пор скрытые особенности личности (ревность, тщеславие и др.). Опьянение постепенно переходит в сон. После пробуждения выражено постинтоксикационное состояние (синдром похмелья) — вялость, разбитость, тяжесть в голове, отсутствие аппетита, раздражительность.

При тяжелой степени алкогольного отравления появляется рвота, углубляется патология корковых функций (нарушается ориентировка в окружающем, возможно развитие сопора, иногда — комы), нарушаются жизненно важные функции (урежается дыхание, падает артериальное давление). Смерть может наступить от паралича дыхательного и сердечно-сосудистого центров. При благоприятном исходе тяжелого алкогольного отравления на следующий день отмечается наркотическая амнезия, резкое снижение работоспособности, гиподинамия, подавленное настроение.

В отдельных случаях острой алкогольной интоксикации развивается патологическое опьянение. Различают эпилептоидный и па-раноидный типы патологического опьянения после приема даже незначительной дозы алкоголя. Эпилептоидный тип характеризуется внезапным появлением у больного без внешних признаков опьянения резкого возбуждения с аффектами гнева, ярости и агрессии. Параноидный тип характеризуется появлением бреда, галлюцинаций с аффектом тревоги, страха надвигающейся опасности, больные вооружаются для обороны, убегают от кажущейся опасности.

Лечение. Обязательно производится промывание желудка. Назначают внутривенные вливания глюкозы с аскорбиновой кислотой, тиамином и пиридоксином, симптоматические средства при нарушении дыхания и сердечной деятельности.

Хроническое отравление этиловым спиртом. Развитие патологического процесса в нервной системе при хронической алкогольной интоксикации обусловливается дефицитом тиамина в организме, возникающем при алкоголизме из-за нарушения всасывания витаминов в пищевом канале.

Потребность же в тиамине при окислении алкоголя очень высокая. Недостаточность тиамина приводит к нарушению углеводного обмена, следствием чего является накопление в тканях молочной и пировиноградной кислот. Это и приводит к развитию органических изменений в центральной и периферической нервной системе.

Первые признаки неврологической патологии при алкоголизме связаны с поражением филогенетически самого молодого отдела нервной системы — коры большого мозга и клинически проявляются ухудшением памяти, ослаблением внимания, изменением характера, угасанием психорефлексов в связи с ослаблением подвижности мимических мышц.

Изучая ранние признаки поражения нервной системы у лиц, страдающих алкоголизмом, А. А. Ярош установил, что изменение мимики происходит за счет появления ранних поперечных складок кожи в области лба у больных молодого возраста, опущения нижнего и поднятия верхнего век в связи с ослаблением круговой мышцы глаза, затруднения улыбки из-за ослабления мышц смеха. Изменения мимики сопровождаются расстройством рефлексов, чувствительности и трофики в области лица: снижаются корнеальный, конъюнктивальный и надбровный рефлексы, нарушается вибрационная чувствительность в области лица, появляется сухость, шелушение и гиперпигментация кожи лба и щек. К этому времени уже обнаруживается гипергидроз в дистальных отделах конечностей в виде феномена росы (мелкие блестящие капельки пота на коже ладоней и пальцев): тремор пальцев кистей без тремора век (как это отмечается при неврозах).

Наиболее частой клинической формой органической патологии нервной системы при хронической алкогольной интоксикации является полинейропатия. Характерная особенность алкогольной поли-нейропатии состоит в том, что наряду с типичным полиневриче-ским синдромом отмечается нарушение памяти на текущие события. Сочетание полинейропатии с ретроградной амнезией при хронической алкогольной интоксикации впервые описано С. С. Корсаковым (корсаковский синдром).

Поражение коры большого мозга при этом может проявляться не только расстройством памяти, но и психомоторным возбуждением, галлюцинациями, бредом, расстройством сознания и другими признаками.

Второй клинической формой органического поражения нервной системы при алкоголизме является энцефалопатия Вернике, встречающаяся реже, чем полинейропатия. Энцефалопатия Вернике развивается остро, сопровождается повышением температуры до 39—40 °С, нарушением сознания, бредом, галлюцинациями, глазо-двигательными расстройствами.

Третья клиническая форма при этом виде экзогенной интоксикации — алкогольная эпилепсия. Заболевание протекает в виде больших судорожных припадков. Развитие приступов в одних случаях наблюдается на фоне острой алкогольной интоксикации, в других — обусловлено органическими изменениями коры большого мозга на почве алкоголизма.

Лечение. Необходимым условием для улучшения состояния больного является прекращение приема алкоголя. Назначают большие дозы тиамина хлорида (4—6 мл 5 %раствора) с глюкозой (20 мл 40 % раствора внутривенно, цианокобаламин (по 500 мкг внутримышечно), никотиновую кислоту (1 % раствор внутримышечно, 120—150 мл на курс), препараты брома, хлоралгидрат, физиотерапевтические методы лечения, биостимуляторы (алоэ, плаз-мол, стекловидное тело), антихолинэстеразные средства (дибазол, галантамин, нивалин).

 

 

 

 

 

Список литературы

• http://mshealthy.com.ua/fil-zdor-alcohol-metabolizm.html
• Биохимия - Северин Е.С
• http://www.chem.msu.su/rus/teaching/kolman/312.htm
• http://www.medbiol.ru/medbiol/har_nevr/0020ee80.htm