ЛС влияющие на ССС

КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА НЕГЛИКОЗИДНОЙ СТРУКТУРЫ

Стимулирующим влиянием на сердце обладают также адреномиметики, дофамин, метилксантины, глюкагон. Однако они вызывают многие нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардию, аритмии и др.), которые ограничивают применение этих средств в качестве кардиотоников. Появились и новые препараты с иным механизмом действия (например, средства, сенсибилизирующие кардиомиоциты к действию ионов кальция). По механизму действия первая группа негликозидных кардиотоников может быть представлена следующим образом.

Средства, повышающие содержание в кардиомиоцитах цАМФ и ионов Са2+

1. Средства, стимулирующие  β 1-адренорецепторы Дофамин Добутамин

2. Ингибиторы фосфодиэстеразы Амринон и Милринон

Кардиотоническое действие дофамина и добутамина связано со стимуляцией β1-адренорецепторов сердца. При этом активируется аденилатциклаза, что приводит к повышению содержания в кардиомиоцитах цАМФ и соответственно увеличивается концентрация ионов кальция. В итоге - возрастает сила сердечных сокращений.

Дофамин (допмин) действует на дофаминовые рецепторы, а также, являясь предшественником норадреналина, опосредованно стимулирует α- и β-адреноцепторы. В средних терапевтических дозах дофамин оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции β1-адренорецепторов сердца), которое сочетается с расширением почечных и мезентериальных сосудов (возбуждает дофаминовые рецепторы гладких мышц). Применяется дофамин при кардиогенном шоке. Препарат может вызывать тахикардию, аритмию, чрезмерное повышение периферического сопротивления сосудов и работы сердца.

Более избирательно действует производное дофамина - добутамин, являющийся β1-адреномиметиком. Он характеризуется выраженной кардиотонической активностью. Применяют добутамин для непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации.

Добутамин может вызывать тахикардию, аритмию, гипертензию и другие побочные эффекты.

Вводят дофамин и добутамин внутривенно путем инфузии.

В последние годы ведутся интенсивные исследования, направленные на создание синтетических кардиотонических средств, не вызывающих тахикардии, аритмии и изменений артериального давления. Желательно также, чтобы их положительное инотропное действие сочеталось с улучшением коронарного кровообращения и не повышало потребления сердцем кислорода. Частично этим требованиям удовлетворяют амринон и милринон. Они повышают содержание цАМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы III, т.е. блокируют процесс инактивации цАМФ. Накопление цАМФ способствует повышению концентрации ионов кальция, что и проявляется положительным инотропным эффектом. Таким образом, по механизму действия эти препараты отличаются от сердечных гликозидов и катехоламинов.

Амринон - (производное биспиперидина) повышает сократительную активность миокарда и вызывает вазодилатацию. В настоящее время его применяют только кратковременно (внутривенно) при острой сердечной декомпенсации.

Может вызвать небольшую гипотензию, иногда - сердечные аритмии. Внутрь амринон не назначают, так как он вызывает многие побочные эффекты и при длительном применении укорачивает продолжительность жизни.

Аналогичным по структуре и действию препаратом является милринон.

К негликозидным кардиотоникам относятся также препараты, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам кальция1.

Первым представителем этой группы является синтетическое соединение левосимендан (симдакс) - производное пиридазинон-динитрила. Механизм его действия заключается в сенсибилизации миофибрилл сердца к ионам кальция, обусловленной связыванием препарата с тропонином С. Это приводит к увеличению силы сердечных сокращений без повышения потребления миокардом кислорода. Кроме того, левосимендан вызывает расширение коронарных и других сосудов (вен и артерий). Связано это в основном с активацией КАТФ-каналов гладких мышц сосудов. Имеются также данные об угнетающем влиянии препарата на высвобождение эндотелина-1. В высоких концентрациях он ингибирует и фосфодиэстеразу III. Сосудорасширяющее действие левосимендана проявляется улучшением коронарного кровообращения, снижением общего периферического сопротивления сосудов, понижением давления в емкостных сосудах и легочных артериях, снижением пред- и постнагрузки на сердце. Все это благоприятствует нормализации работы сердца при его недостаточности.

Аритмогенного действия при использовании терапевтических доз обычно не наблюдается.

В организме левосимендан почти полностью метаболизируется. Около 5% препарата превращается в активный метаболит, сходный по действию с левосименданом. На 97-98% препарат связывается с белками плазмы крови. Быстро элиминирует. t1/2 - 1 ч.

Левосимендан применяют для лечения острой сердечной декомпенсации. Применяют его внутривенно путем инфузии. Продолжительность введения - обычно 6-24 ч, хотя может быть и больше. Положительный эффект сохраняется около недели (после прекращения инфузии).

Препарат хорошо переносится. Из побочных эффектов возможны головная боль, артериальная гипотензия, головокружение, тошнота, гипокалиемия. Применение высоких доз иногда вызывает аритмии сердца.

В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что по благоприятному влиянию на течение сердечной недостаточности и отдаленный прогноз левосимендан отличается в лучшую сторону от других негликозидных кардиотоников. Однако для более обоснованных суждений об эффективности и безопасности препарата требуются дальнейшие исследования.

Препараты

• Дигоксин (Digoxinum) - Внутрь и внутривенно 0,00025 г. Таблетки по 0,00025 г; ампулы по 1 мл 0,025% раствора.
• Целанид (Celanidum) - Внутрь 0,00025 г; внутривенно 0,0002 г. Таблетки по 0,00025 г; флаконы по 10 мл 0,05% раствора (для приема внутрь); ампулы по 1 мл 0,02% раствора.
• Строфантин К (Strophanthinum K) - Внутривенно 0,00025 г. Ампулы по 1 мл 0,05% раствора.
• Коргликон (Corglyconum)  - Внутривенно 0,0003 г. Ампулы по 1 мл 0,06% раствора.
• Настой травы горицвета (Infusum herbae Adonidis vernalis)  - Внутрь 15 мл настоя 1:50-1:20. Настой в концентрации 1:50-1:20.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ РИТМА СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ (ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Ритмическая активность миокарда зависит от состояния водителя ритма и проводящей системы сердца, от биохимизма миокарда, его кровоснабжения и других кардиальных факторов. Значительную роль играют также нейрогенные и гуморальные экстракардиальные влияния. Нарушения в отдельных звеньях этой сложной системы могут вызывать патологические изменения сердечного ритма.

Причины сердечных аритмий весьма разнообразны. Они могут быть связаны с ишемией миокарда, пороками сердца, электролитными нарушениями, изменениями кислотно-основного состояния, интоксикацией химическими веществами, нарушением иннервации сердца, эндокринными и инфекционными заболеваниями и др.

Нарушения ритма сердечных сокращений обусловлены изменениями автоматизма и(или) проводимости проводящей системы и мышечных клеток сердца.

Патологические изменения автоматизма проявляются нарушением генерации импульсов в физиологическом водителе ритма (основным является синуснопредсердный, или синоатриальный, узел) либо возникновением эктопических водителей ритма. Электрофизиологически появление эктопических водителей ритма и увеличение частоты разрядов могут быть связаны с увеличением скорости диастолической деполяризации, снижением потенциала покоя мембраны (максимального диастолического потенциала; потенциал становится менее электроотрицательным) и снижением порога потенциала действия (порог становится более электроотрицательным). Указанные изменения способствуют развитию аритмий.

Нарушения проводимости проявляются в разных степенях блока проведения по проводящей системе сердца. О проводимости судят по скорости нарастания амплитуды потенциала действия (фаза 0). При снижении проводимости скорость систолической деполяризации - фазы 0 (Vmax) - уменьшается (максимальное значение потенциала действия достигается более медленно). На ЭКГ нарушение проводимости в предсердно-желудочковом (атриовентрикулярном) узле проявляется  увеличением интервала P-R, а внутрижелудочковой - длительности QRST. Функциональный блок проведения может быть односторонним. В этом случае аритмии развиваются по механизму «повторного входа» (или «возврата возбуждения»). Таким путем могут возникать аритмии и в предсердиях, и в желудочках.

Для развития аритмий важное значение имеет величина эффективного рефрактерного периода. При его уменьшении возможность экстрасистол и проведения более частых стимулов повышается. Это часто сопровождается укорочением фазы реполяризации (фазы 2 и 3) и соответственно длительности потенциала действия. На ЭКГ наблюдается уменьшение интервала Q-T.

Следует, однако, учитывать, что нарушения ритма сердечных сокращений могут быть связаны с изменением не только функционального состояния непосредственно миокарда и проводящей системы, но и тонуса адренергической и холинергической иннервации сердца.

     

 Схема. Проводящая система сердца.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 Схема. Влияние хинидина сульфата на потенциалы действия изолированного волокна Пуркинье с искусственно вызванным автоматизмом .

 

ЭРП - эффективный рефрактерный период; 0-4 - фазы потенциала действия: 0 - быстрая деполяризация; 1-3 - фазы реполяризации; 4 - медленная (диастолическая) деполяризация.

 

Схема. Развитие аритмии по механизму «повторного входа» (б) и принципы ее лече ния (в, г).

 

 

Схема. Основная направленность действия ряда противоаритмических средств. АР - адренорецепторы; ХР - холинорецепторы; ч.а. - частичный агонист. Количеством плюсов отмечена относительная блокирующая активность веществ.

Для лечения и профилактики нарушений ритма сердечных сокращений используют многие лекарственные средства. Исходя из основной направленности и механизма действия, их можно систематизировать следующим образом:

I. Средства, преимущественно  блокирующие ионные каналы кардиомиоцитов (проводящей системы сердца и  сократительного миокарда)

1. Средства, блокирующие  натриевые каналы (мембраностабилизирующие средства; группа I)

Подгруппа IA (хинидин и хинидиноподобные средства):

Хинидина сульфат Дизопирамид Новокаинамид Аймалин

Подгруппа IB:

Лидокаин Дифенин

Подгруппа IC

Флекаинид Пропафенон Этмозин Этацизин

2. Средства, блокирующие  кальциевые каналы L-типа (группа IV) Верапамил Дилтиазем

3. Средства, блокирующие  калиевые каналы (средства, увеличивающие  продолжительность реполяризации и соответственно потенциала действия; группа III)

Амиодарон Орнид Соталол

4. Средства, избирательно  блокирующие Na+-K+ входящий ток (If) синусного узла (группа V; брадикардические средства)

Ивабрадин Фалипамил Алинидин

II. Средства, влияющие преимущественно  на рецепторы эфферентной иннервации  сердца

Средства, ослабляющие адренергические влияния (группа II)

β-Адреноблокаторы: Анаприлин и др. Средства, усиливающие адренергические влияния

β-Адреномиметики: Изадрин

Симпатомиметики: Эфедрин Средства, ослабляющие холинергические влияния

М-холиноблокаторы: Атропин

III. Разные средства, обладающие  противоаритмической активностью  Препараты калия и магния Сердечные  гликозиды Аденозин Химические  средства, обладающие противоаритмической  активностью, относятся к разным  классам соединений. По фармакологической  принадлежности это также представители  многих групп веществ. Хинидин, новокаинамид, этмозин, этацизин и аймалин используют только в качестве противоаритмических средств.

1 Часто используют следующую  классификацию противоаритмических  средств (особенно деление на  первые 4 группы; см. табл. 14.5):

I группа - блокаторы натриевых  каналов (подгруппа 1А - хинидин и хинидиноподобные средства; подгруппа IB - лидокаин и дифенин; подгруппа IC - флекаинид, энкаинид и др.);

II группа - средства, угнетающие  адренергические влияния на сердце (β-адреноблокаторы);

III группа - средства, увеличивающие  длительность процесса реполяризации и удлиняющие потенциал действия (амиодарон, орнид, соталол);

IV группа - средства, блокирующие  кальциевые каналы (верапамил);

V группа - избирательные  брадикардические средства (алинидин, ивабрадин);

VI группа - сердечные гликозиды (дигоксин, дигитоксин);

VII группа - средства, усиливающие  влияние (тонус) блуждающих нервов  при суправентрикулярной тахикардии (мезатон, эдрофоний).

Калия хлорид назначают при всех случаях гипокалиемии, но в основном при нарушениях сердечного ритма. Лидокаин (ксикаин) известен как местный анестетик, анаприлин (пропранолол) - β-адреноблокатор, препараты сердечных гликозидов являются лекарственными средствами, применяемыми при лечении сердечной недостаточности. Кроме того, противоаритмическими свойствами обладают: противоэпилептические препараты дифенин и карбамазепин; препарат, первоначально рекомендованный для лечения стенокардии, верапамил (изоптин); орнид (бретилия тозилат), известный в качестве симпатолитического средства.

При брадиаритмиях и нарушениях проводимости находят применение м-холиноблокаторы и адреномиметики.

По применению противоаритмические средства могут быть представлены следующими группами.

А. Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии

Блокаторы натриевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы калиевых каналов

Брадикардические средства

β-Адреноблокаторы

Сердечные гликозиды (препараты наперстянки) Аденозин

Препараты калия и магния Б. Средства, применяемые при брадиаритмиях и нарушении проводимости М-холиноблокаторы β -Адреномиметики

Общая оценка противоаритмических средств складывается из их специфической эффективности при разных видах аритмий и выраженности и частоты неблагоприятных эффектов. Из числа последних особого внимания заслуживает аритмогенное (проаритмическое) действие, которое в той или иной степени присуще всем противоаритмическим средствам. Проявляется он ухудшением течения имеющейся аритмии или появлением новых тахиили бради- аритмий, экстрасистол, а также развитием синоатриальной или атриовентрикулярной блокады. Нередко это угрожает жизни пациента, например, при возникновении полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), фибрилляции желудочков. Предсказать заранее реакцию больного на назначаемое ему противоаритмическое средство практически невозможно. Поэтому подбор безопасного в отношении аритмогенности препарата и его дозировки следует проводить в клинике при непрерывной регистрации ЭКГ в течение нескольких дней.