Лимфолейкоз у детей

 

 

 

Содержание.

Введение……………………………………………………………………    .3

Этиопатогенез…………………………………………………………………5

Диагностика…………………………………………………………………...8

Клинические признаки………………………………………………………. 8   

Параклинические исследования……………………………………... 10

Нейролейкемия…………………………………………………………….... 15

Лечение……………………………………………………………………….16

                                                                      

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Острый лимфобластный  лейкоз (ОЛЛ) - это группа гетерогенных злокачественных новообразований  из клеток - лимфоидных предшественников (лимфобласты), имеющих определенные генетические и иммунофенотипические характеристики. Вторичные аномалии клеточной дифференцировки, пролиферации или и того, и другого приводят к увеличению продукции и накоплению лимфобластов в костном мозге и инфильтрации ими лимфатических узлов и паренхиматозных органов. Более 80% всех лейкозов (лейкемий) у детей имеет лимфоидное происхождение.

 

Введение

ОЛЛ является самым частым онкологическим заболеванием детского возраста и составляет приблизительно 25% от всех злокачественных новообразований в педиатрии. Заболеваемость в развитых странах составляет 3-4 случая на 100 тыс. детского населения в год. Более низкая заболеваемость ОЛЛ отмечается в странах Африки и Средней Азии, чаще он встречается в Китае, Японии, США, Европе. Пик заболеваемости ОЛЛ у детей приходится на возраст 2, 5-5 лет ("младенческий пик"), чаще заболевают мальчики (соотношение 1, 6: 1 для В-линейного и 4: 1 для Т-линейного ОЛЛ).

 К предрасполагающим  факторам для развития ОЛЛ относят возраст матери во время беременности, гибель плода в анамнезе матери (возможные неблагоприятные факторы среды или генетическая предрасположенность), большую массу тела ребенка при рождении (более 4000 г), пре- и постнатальную экспозицию к ионизирующей радиации, наличие онкологических заболеваний в семье или лейкемии у сиблинга, синдромы нестабильности хромосом: синдром Дауна, атаксия-телеангиэктазия, нейрофиброматоз, дефицит IgA, вариабельный иммунодефицит, синдром Швахмана, врожденная Х-сцепленная агаммаглобулинемия, анемия Фанкони.

 

Отсутствие четких связей с генетическими факторами излиянием  окружающей среды привело к предположению  о том, что развитие ОЛЛ, так же как и других опухолей, происходит при наличии спонтанной мутации  нормальных клеток-предшественников и воздействия в последующем пусковых факторов среды, которые способствуют злокачественной пролиферации.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Этиопатогенез.

Острый лейкоз  является следствием повреждения – мутации  в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки. В результате этого на молекулярном уровне происходят события, приводящие к нарушению контроля за клеточным циклом, изменению процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белков-регуляторов. Хотя патогенез острых лейкозов во многом расшифрован, этиология заболевания окончательно не установлена. В качестве основных этиологических факторов в настоящее время рассматриваются несколько факторов:

1. Генетическая предрасположенность и хромосомная нестабильность. Имеется ряд сообщений о множественных случаях возникновения острых нелимфобластных и острых лимфобластных лейкозов в одной семье. Вероятность возникновения острого лейкоза у ближайших родственников  выше, чем в общей популяции. Установлено, что нестабильность хромосомного аппарата, имеющая место при ряде врожденных заболеваний, сопровождается повышенным риском развития острых лейкозов. К таким заболеваниям можно отнести врожденный агранулоцитоз, целиакию, анемию Фанкони, синдром Дауна, синдром Вискотта-Олдрича, Клайнефельтера, нейрофиброматоз Реклингхаузена и некоторые другие.
2. Вирусы. Роль вирусов в развитии лейкозов доказана в отношении птиц и некоторых животных: в частности, приматов, коров. Причем в качестве этиологических факторов рассматриваются РНК-ретровирусы и ДНК-вирусы. Прямое доказательство происхождения острого лейкоза у взрослых доказано лишь для Т-клеточного лейкоза или лимфомы, встречающегося у населения Японии и жителей Карибского бассейна, вызываемых HTLV-1 (human T-leukemia virus-1). Из ДНК-вирусов лишь вирус Эпштейн-Барра участвует в онкогенезе лимфомы Беркита и В-клеточного ОЛЛ и В-клеточных лимфом, ассоциированных с приобретенным иммунодефицитом. Доказанная возможность вмешательства в геном человека с помощью ретровирусов, аденовирусов и аденоассоциированных вирусов, продемонстрированная с помощью методов генотерапии, также указывает на возможность непосредственного участия вирусов в онко- и лейкозогенезе.
3. Ионизирующая радиация. Доказана связь между частотой встречаемости острого лейкоза и интенсивностью радиационного облучения. В настоящее время установлено, что высокодозная лучевая терапия онкологических больных  в 5-10% случаев вызывает вторичные опухолевые заболевания, в том числе острые лейкозы.
4. Химиотерапия. В качестве серьезного этиологического фактора лейкозов в настоящее время рассматривается  высокодозная химиотерапия, обладающая, как известно, мутагенным эффектом. К препаратам, относящимся к сильным мутагенам, относятся прокарбазин, хлорбутин, циклофосфамид, ломустин, тенипозид, этопозид. Частота развития вторичных лейкозов у взрослых через 2-10 лет после достижения ремиссии достигает от 5  до 15%.
5. Химические вещества. Бензол при длительном воздействии на организм может оказывать лейкемогенный эффект.

Перечисленные факторы в конечном итоге приводят к таким изменениям генома клетки, которые сопровождаются  нарушением функции протоонкогенов, генов- супрессоров, образованием  онкогенов, что приводит к злокачественной трансформации и преимущественной пролиферации определенного клона гемопоэтических клеток. На более поздних стадиях лейкозогенеза формируются вторичные опухолевые клоны.

Нарушение регуляции  клеточного деления и созревания, связанное с изменением функции  протоонкогенов при лейкозах, может  происходить на нескольких уровнях: 1) межклеточное взаимодействие; 2) взаимодействие клеточных рецепторов с лигандами (сигнальными молекулами); 3) передача сигнала от клеточных рецепторов к эффекторным ферментным системам и циклинам; 4) регуляция транскрипции; 5) регуляция клеточного цикла и супрессия опухолевого роста; 6) регуляция програмированной смерти клетки, то есть апоптоза.

Хромосомные нарушения  выявляются у 70-80% больных острыми  лейкозами. У 20% больных выявляются точечные изменения генома, приводящие к изменению процессов транскрипции.  

Повреждения генома лейкозных клеток в основном представляют собой реаранжировку (перестройку) протоонкогенов, а также делеции или точечные мутации протоонкогенов и генов-супрессоров. Возможна также амплификация, то есть множественное копирование протоонкогенов, что чаще имеет место при солидных опухолях. Выделяют два основных механизма нарушения функции протоонкогенов в лейкозных клетках: 1) Генетические перестройки, сопровождающиеся структурными изменениями протоонкогена с формированием гибридных (химерных) генов. В результате таких аберраций происходят качественные изменения белков, приобретающих онкогенную активность. 2) Генетические перестройки, сопровождающиеся переносом протоонкогена в область генов иммуноглобулина (Ig) или В-клеточных рецепторов (BCR) и генов рецепторов Т-лимфоцитов (ТСR). Данные аберрации, характерные для зрелых В- и Т-линейных ОЛЛ, ведут к состыковке кодирующих последовательностей протоонкогена и сильных промоторов генов TCR или Ig, что приводит к количественным изменениям в экспрессии протоонкогенов.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Диагностика

В диагностике всех онкологических заболеваний учитываются клинические  признаки и характеристика клеток, составляющих субстрат опухоли. Диагноз "острый лимфобластный лейкоз" ставят на основании данных анамнеза, физикального и параклинического обследования, а также лабораторных показателей.

 

Клинические признаки ОЛЛ представляют собой совокупность нескольких основных синдромов.

 

1. Интоксикационный синдром  - слабость, лихорадка, недомогание,  потеря массы тела. Лихорадка  может быть связана и с наличием бактериальной, вирусной, грибковой или протозойной (реже) инфекцией, особенно у детей с нейтропенией (менее 1500 нейтрофилов в 1 мкл).

 

2. Гиперпластический  синдром - увеличение всех групп  периферических лимфоузлов в  виде пальпируемых плотных безболезненных конгломератов. Инфильтрация печени и селезенки приводит к гепатоспленомегалии, что может проявляться болями в животе. Лейкемическая инфильтрация надкостницы и суставной капсулы, инфаркты кости и опухолевое увеличение объема костного мозга приводят к появлению болей в костях. При этом на рентгенограммах обнаруживаются характерные для лейкемической инфильтрации изменения, особенно в трубчатых костях, возле крупных суставов. Боли могут возникать и позже, в результате остеопороза или асептического некроза. Первым проявлением заболевания могут стать патологические переломы трубчатых костей или позвоночника. Боли и отеки суставов могут быть сначала ошибочно приняты за симптомы ревматоидного артрита или других заболеваний, а поражения костей - за остеомиелит.

 

3. Анемический синдром  - бледность, слабость, тахикардия, кровоточивость  слизистых полости рта, геморрагический  синдром на коже, бледность. Слабость  возникает в результате анемии  и интоксикации.

 

4. Геморрагический синдром  связан как с тромбоцитопенией, так и с внутрисосудистым тромбозом (особенно при гиперлейкоцитозе) и приводит к появлению петехий, экхимозов на коже и слизистых, кровоизлияниям, мелене, рвоте с кровью.

 

Инициальное увеличение яичек у мальчиков отмечается в 5-30% случаев первичного ОЛЛ, это безболезненные, плотные, одно или двусторонние инфильтраты. Истинная частота поражения яичников неизвестна, но, по данным некоторых исследований, она составляет от 17% до 35%. Особенно часто это бывает при гиперлейкоцитозе и Т-клеточном варианте ОЛЛ.

Имеются случаи значительного  увеличения почек в результате лейкемической  инфильтрации, при этом клинические  симптомы их поражения могут отсутствовать.

Редкими осложнениями являются инфильтрация миокарда и выпотной перикардит при обструкции путей лимфооттока между эндокардом и эпикардом.

Нарушения дыхательной  системы могут быть связаны с  увеличенными лимфоузлами средостения, характерными для Т-клеточной лейкемии, приводящими к развитию синдрома верхней полой вены или дыхательной  недостаточности. Могут быть лейкемическая инфильтрация легочной ткани и/или кровоизлияния в нее. Иногда сложно дифференцировать эти осложнения с инфекционным процессом.

Наиболее частым признаком  поражения глаз при ОЛЛ являются кровоизлияние в сетчатку, инфильтрация сосудов, отек соска зрительного нерва в результате нейролейкемии, тромбоцитопении, коагулопатии. При офтальмоскопии могут обнаруживаться лейкемические бляшки на глазном дне.

Возможно наличие синюшных плотных безболезненных инфильтративных  элементов (лейкемиды) на коже. Любое повреждение кожных покровов является входными воротами инфекции, поэтому обычной находкой при диагностике могут быть паронихии, панариции, целлюлит или инфицированные укусы насекомых и следы инъекций.

 

 

Параклинические исследования

1. Общий анализ крови.

Уровень гемоглобина  может быть нормальным или пониженным, количество эритроцитов, гематокрит, как  правило, снижены. Отмечается снижение количества ретикулоцитов. Количество лейкоцитов может быть нормальным, сниженным или повышенным, часто, но не всегда обнаруживаются властные клетки. Характерным является "лейкемический провал": наличие властных клеток при отсутствии промежуточных форм созревания - миелоцитов и метамиелоцитов в формуле крови.

Как правило, отмечается тромбоцитопения - от незначительной до единичных тромбоцитов.

 

2. Миелограмма.

Костномозговая пункция  должна проводиться минимум из двух точек, для забора достаточного объема диагностического материала (как правило, у детей это задние и передние гребни подвздошных костей, у детей до 2 лет -пяточные кости или бугристости большеберцовых костей), желательно под общей анестезией. При морфологическом цитологическом исследовании обнаруживается, как правило, гиперклеточный костный мозг с суженными ростками нормального кроветворения и инфильтрацией бластными клетками: от 25% - достаточного количества для постановки диагноза "лейкоз" до тотального замещения ими костного мозга.

 

3. Цитохимическое исследование.

С помощью цитохимического окрашивания выявляет принадлежность клеток к определенной линии. Обязательно используют окрашивание на миелопероксидазу (отрицательная в клетках, принадлежащих к лимфоидной линии дифференцировки), PAS (periodic acid-Schiff) - часто с характерным диффузным или в виде гранул окрашиванием гликогена в властных клетках. Окраска на черный судан редко бывает положительной в лимфобластах, а кислая фосфатаза может выявляться при Т-клеточной лейкемии.

 

4. Иммунофенотипирование

Одно из основных исследований, определяющих клеточную принадлежность властной популяции и прогноз заболевания.

 Различия поверхностных и  цитоплазматических маркеров Т-  и В-лимфоцитов используются для  идентификации и классификации  происхождения и стадии дифференцировки  всех лимфопролиферативных заболеваний.  Лейкемические клетки пациентов  с ОЛЛ экспрессируют на своей поверхности множество белковых антигенов, которые появляются на разных стадиях созревания В- или Т-лимфоцитарных предшественников. Обнаружение этих антигенов подтвердило происхождение лейкемического клона из нормальных лимфоидных предшественников, остановленных на ранних стадиях онтогенеза. Использование панели моноклональных антител к кластерам дифференцировки и определение процентного соотношения их экспрессии в властной популяции позволяют указать, к какой линии (Т или В) относится лейкемический клон у данного больного. Разделение лимфобластов при ОЛЛ на гетерогенные группы по стадиям созревания и иммунологическим поверхностным маркерам и в настоящее время является важным определяющим фактором