Клиническая фармакология антигипертензивных средств

ОКТАДИН (Octadinum; таб. по 0, 025; синонимы : исмелин, изобарин, гуанетидин) - очень активно вытесняет НА из везикул пресинаптических окончаний симпатических нервов в цитоплазму, где медиатор быстро инактивируется моноаминооксидазой. В результате запасы медиатора истощаются, тем самым ослабляется симпатическая импульсация к артериолам, венулам и к сердцу. Это снижает общее периферическое сопротивление (ОПС) сосудов, уменьшает частоту сокращений сердца и выделение ренина юкстагломерулярной тканью почек, в результате чего АД снижается. Эффекты препарата обусловлены периферическим действием, в ЦНС октадин не проникает.

Антигипертензивный эффект развивается медленно (стойкий эффект развивается через 1-3 дня), что связано с постепенным истощением запасов НА. Однако длительность действия высока.

Побочные эффекты :

1. Очень тяжелые ортостатические  реакции (коллапс, обморок).

2. Преобладание парасимпатической иннервации (повышение перистальтики кишечника, секреции желез ЖКТ, поносы, заложенность носа).

3. Нарушение половой функции.

Препарат трудно дозировать. Октадин обычно назначают 1 раз в сутки, утром после еды. Дозу иногда делят на 2-3 приема. В связи с высокой активностью препарат используют у больных с тяжелыми формами ГБ (IIб и III стадии) и злокачественной гипертензией (реноваскулярной).

РЕЗЕРПИН (Reserpinum; таб. по 0, 0001; синонимы: рацидил, серпазил) - алкалоид раувольфии, широко используемый при лечении больных гипертонической болезнью.

Механизм действия подобен октадину (нарушение захвата и депонирования НА в везикулах). Снижение АД под влиянием резерпина является следствием уменьшения ОПС и МОК. Резерпин не снижает тонус вен, поэтому не дает ортостатических реакций. Препарат легко проникает в ЦНС, где истощает запасы катехоламинов, дофамина, серотонина, тем самым оказывая нейролептический эффект (глубокое седативное действие). Такое двоякое действие : периферическое симпатолитическое и центральное нейролептическое - играет безусловно положительную роль в лечении больных с ГБ.

К резерпину обычно не развивается толерантность и привыкание. Препарат слабее октадина, но имеет меньше побочных эффектов: поносы, заложенность носа, снижение настроения, ульцерогенный эффект, паркинсонизм. У больных бронхиальной астмой снижение концентрации катехоламинов может вызвать бронхоспазм.

Резерпин используют при легких и средних степенях тяжести ГБ (до III стадии) любого происхождения. Кроме того, резерпин входит в состав многих комбинированных средств (адельфан, бринердин, трирезид и др.). Препарат абсолютно противопоказан грудным и новорожденным детям.

 

АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ α-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

 

В данной группе выделяют препараты, блокирующие одновременно пост- (альфа-1) и пре- (альфа-2) синаптические адренорецепторы - неселективные альфа-адреноблокаторы, и препараты, блокирующие преимущественно альфа-1-адренорецепторы - селективные альфа-адреноблокаторы.

ФЕНТОЛАМИН (Phentolaminum; таб. по 0, 025; синоним : регитин)- производное имидазола, один из современных синтетических альфа-адреноблокаторов. Характеризуется выраженным, но относительно кратковременным (3-4 часа), неселективным альфа-адреноблокирующим действием.

Механизм действия связан с тем, что, блокируя альфа-1-адренорецепторы, препарат устраняет повышенный тонус артерол, спазм прекапиллярных сфинктеров, сокращение предальвеолярного жома. Кроме того, фентоламин прямо расслабляет гладкие мышцы сосудов.

При блоке альфа-2-адренорецепторов устраняется тормозящее влияние катехоламинов на пресинаптические окончания симпатических волокон, что ведет к увеличению освобождения медиаторов, вызывающих активацию бета-адренорецепторов на фоне блока альфа-адренорецепторов. В результате снижается резистентность сосудов, ОПС сосудов, улучшается микроциркуляция и снижается давление в системе легочной артерии, особенно у больных с гипертензией малого круга.

Среди нежелательных эффектов фентоламина выделяют: повышение секреции желудочного сока, набухание слизистой носа, покраснение кожи, ее зуд, вследствие освобождения гистамина, а также увеличение частоты и силы сердечных сокращений.

Наиболее показано применение фентоламина как антигипертензивного препарата для купирования гипертонических кризов, причем он может быть рекомендован при повышении АД, связанном с высоким содержанием в крови адреналина. Это наблюдается при феохромоцитоме. Помимо купирования приступов ГБ при феохромоцитоме, препарат показан для ее диагностики. Данный способ распознавания феохромоцитомы у больных основан на извращении реакции адренорецепторов на адреналин. У этих больных в крови много адреналина, и на фоне заблокированных альфа-адренорецепторов проявляется стимулирующее действие адреналина на бета-адренорецепторы сосудов. При введении фентоламина больному феохромоцитомой, через 10-15 минут происходит снижение АД примерно на 30 мм ртутного столба. При гипертензии иной этиологии этого не происходит.

Фентоламин находит применение при лечении больных с острой, хронической сердечной недостаточностью и у детей с пороками сердца (недостаточность митрального и аортального клапанов) и больных хроническим неспецифическим миокардитом.

Фентоламин назначают при болезни Рейно, эндартериите, акроцианозе, трофической язве.

В инъекционной форме препарат используют при нарушениях периферического кровообращения.

К неселективным альфа-адреноблокаторам относят также дегидрированные алкалоиды спорыньи:

- ДИГИДРОЭРГОТОКСИН;

- ДИГИДРОЭРГОТАМИН;

- ДИГИДРОЭРГОКРИСТИН.

Препараты этой группы слабее, поэтому как монопрепараты они используются очень редко, но нашли широкое использование в составе комбинированных антигипертензивных средств:

- бринердин (резерпин + дигидроэргокристин + клопамид);

- кристепин (резерпин + дигидроэргокристин + бренальдикс (клопамид) и др.

Неселективные альфа-адреноблокаторы имеют недостаток, который заключается в том, что они блокируют альфа-адренорецепторы пре- и постсинаптических окончаний. Вследствие этого, постоянно выделяющийся в синаптическую щель НА, не действуя на заблокированные рецепторы, влияет на сердце. В результате - тахикардия, увеличение числа сердечных сокращений. Также возможен понос. Блокада пресинаптических альфа-2-адренорецепторов в холинергических синапсах и увеличение секреции ацетилхолина обуславливает парасимпатические эффекты, что реализуется саливацией, усилением перистальтики.

Таким образом, возникла необходимость в создании селективных препаратов, избирательно блокирующих альфа-1-постсинаптические адренорецепторы.

ПРАЗОЗИН (Prazosinum; таб. по 0, 001; синонимы: минипресс, праксиол)-производное хиназолина. Препарат уменьшает преднаг

рузку и постнагрузку на сердце, облегчает работу сердца, снижает АД. Эффект длится около 10 часов. Празозин используют для лечения больных стабильной формой ГБ, а также больных с левожелудочковой недостаточностью. Препарат обладает средней силой антигипертензивного эффекта. Эффективен при всех степенях ГБ, но дает наилучший эффект при лечении средней и тяжелой форм ГБ или при комплексной терапии больных ГБ. Празозин лишен недостатков, связанных с неселективностью действия.

Побочные эффекты : головная боль, бессонница, слабость, диспепсия (тошнота), нервозность, утомляемость, задержка жидкости.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

В данную группу препаратов входят АНАПРИЛИН, ОКСПРЕНОЛОЛ, ПИНДОЛОЛ, МЕТАПРОЛОЛ и др.

АНАПРИЛИН (Anaprilinum; таб. по 0, 04; синонимы: обзидан, индерал) - обладает антиангинальным, антиаритмическим и антигипертензивным эффектами. Под влиянием анаприлина снижается сердечный выброс, минутный объем крови, а также АД. При систематическом приеме препаратов этой группы снижается и общее периферическое сопротивление (ОПС). Происходит угнетение секреции ренина, который обеспечивает переход ангиотензиногена в ангиотензин-I, который, в свою очередь, переходит в ангиотензин-II. Последний резко суживает сосуды и вызывает повышение давления. Препарат влияет также на ЦНС.

Гипотензивный эффект анаприлина усиливается при сочетании его с тиазидными диуретиками, симпатолитиками.

Показаниями к применению данного препарата являются начальные стадии ГБ, ГБ на фоне повышенной секреции ренина. В сочетании с фентоламином анаприлин используется при лечении больных с тяжелыми формами ГБ.

Побочные эффекты : снижение сократимости миокарда, АВ-блокады, повышение тонуса бронхов. Вследствие этого необходимо постоянное наблюдение за больными. Категорически противопоказана резкая отмена препаратов бета-адреноблокаторов, так как при этом возможен острый инфаркт миокарда или развитие приступа стенокардии.

 

ВАЗОДИЛЯТАТОРЫ

 

Данные средства оказывают прямое спазмолитическое влияние на гладкие мышцы сосудов (миотропное гипотензивные действие). К данной группе препаратов относятся апрессин, папаверин, но-шпа, дибазол, нитропруссид натрия, сульфат магния и др.

Данные препараты действуют непосредственно на гладкие мышцы кровеносных сосудов, вызывая их расширение.

АПРЕССИН ( Apressinum; таб. по 0, 01; синонимы : гидралазин, депрессан) - препарат средней силы действия, прямо, не

посредственно, расслабляющий гладкие мышцы артерол (резистивных сосудов), и снижающий при этом ОПС и постнагрузку на сердце. На тонус вен препарат практически не влияет. Стойкое снижение АД, преимущественно диастолического, происходит через 3-6, максимум - 14 дней, постоянного приема препарата. Действие длится около 6-8 часов.

Апрессин повышает мозговой кровоток и увеличивает давление в системе легочной артерии (этот эффект является нежелательным при лечении больных с недостаточностью митрального клапана) и показан для лечения больных с ГБ средней степени тяжести.

Побочные эффекты встречаются с частотой 20%. Среди них: тахикардия, боль в сердце (вплоть до инфаркта), головная боль, диспепсия, покраснение лица, гиперемия слизистых, конъюнктивы, слезотечение, заложенность носа, крапивница, потливость, головокружение. Препарат способствует освобождению гистамина, поэтому оправдано применение антигистаминных средств с целью нивелирования нежелательных эффектов. Ацетилирование препарата у разных людей происходит по-разному, вследствие этого необходим индивидуальный подбор дозы. При длительном использовании апрессина возможно развитие синдрома, подобного коллагенозу типа красной волчанки (частота проявления этого побочного эффекта - 10%). Возможно развитие анемии и лекопении.

ПАПАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИД (Papaverini hydrochloridum; таб. по 0, 04 и амп. по 2 мл 2% раствора) - препарат, в больших дозах понижающий возбудимость сердечной мышцы и замедляющий внутрисердечную проводимость. Ранее папаверин использовался при стенокардии и гипертонии. Антигипертензивный эффект слабый.

Механизм действия заключается в повышении концентрации цАМФ в миоцитах, что ведет к расслаблению гладкой мускулатуры. Препарат действует 1, 5-2 часа и применяется при спазмах гладких мышц органов брюшной полости.

ДИБАЗОЛ ( Dibasolum; таб. по 0, 02, амп. по 1 мл и 2, 5 мл 1% и 0, 5% раствора соответственно) - очень близкий к папаверину препарат, их часто сочетают (комбинированный препарат ПАПАЗОЛ).

Дибазол в инъекционной форме используют для купирования гипертонических кризов (6-7 мл). Однако примерно у 20% больных применение препарата может вызвать повышение АД.

НИТРОПРУССИД НАТРИЯ (ниприд, нипрутон, нанипрусс) - самый мощный периферический вазодилататор смешанного действия. Особенностью этого препарата является кратковременность действия. Гипотензивный эффект прекращается почти сразу после прекращении введения нитропруссида натрия (через 5-15 минут). При его применении, АД практически можно снизить до любого уровня, до любых величин. Препарат применяется только в условиях стационара, например в палатах интенсивной терапии. Вводят внутривенно капельно.

Препарат применяют при тяжелых гипертонических кризах, сопровождающихся отеком легких, а также при феохромоцитоме и в комплексной терапии больных с хронической или острой сердечной недостаточностью. Нитропруссид натрия также получил применение при гипертензии с энцефалопатией и для купирования приступов сердечной астмы.

Препарат нестабилен на свету, поэтому выпускается в черной склянке, и раствор его готовят ex tempore.

Нитропруссид натрия содержит цианидную группу, и при его передозировке симптоматика отравления аналогична таковой при отравлении цианидами.

СУЛЬФАТ МАГНИЯ также применяют в качестве антигипертензивного средства. Помимо гипотензивного, также отмечают седативный и противосудорожный эффекты.

В организме сульфат магния снижает тонус сосудов, уменьшая концентрацию ионов натрия и кальция внутри клетки, связывая норадреналин.

Препарат получил применение при кризах, энцефалопатиях, эклампсии.

К данной группе средств очень близко примыкают следующие три подгруппы препаратов :

1. Антагонисты кальция (блокаторы  кальциевых каналов).

2. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую  систему (ингибиторы ангиотензинпревращающего  фермента - АПФ).

3. Активаторы калиевых каналов.

 

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ (БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ)

 

По современным представлениям, препараты этой подгруппы являются наиболее специфичными корректорами основного патофизиологического механизма гипертензии - повышенного ОПС, поскольку блокируют трансмембранный поток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, патологически возрастающий при гипертонической болезни и ведущий к генерализованной вазоконстрикции. Таким образом, в терапевтическом отношении антагонисты кальция более выгодны, по сравнению с бета-адреноблокаторами и диуретиками, поскольку не только снижают АД, но и улучшают перфузию жизненно важных органов.