Классификация, номенклатура и общая характеристика сердечных гликозидов

 

Кардиостероиды легко подвергаются кислотному и ферментативному гидролизу. Ферментативный гидролиз проходит под действием ферментов и характеризуется постепенным ступенчатым отщеплением сахаров. Гидролиз может протекать как под действием ферментов (гликозидаз, эстераз), содержащихся непосредственно в самом растении, аутоферментация, так и с помощью различных ферментных препаратов: грибов (Aspergillus, Penicillium), панкреатического сока виноградной улитки, эмульсина из семян горького миндаля и др. В результате ферментативного гидролиза получают так называемые вторичные сердечные гликозиды. Ферментативный гидролиз широко используют для установления строения сердечных гликозидов и в производстве лекарственных препаратов.

 

При кислотном гидролизе используют кислоты слабой концен- трации, чаще всего H2SO4(0,05 или 0,1 моль/л). В результате происходит отщепление всего углеводного фрагмента от стероидного ядра с последующим гидролизом до отдельных моносахаров.

 

Сахара, входящие в состав углеводных фрагментов сердечных гликозидов после гидролиза дают все цветные реакции, присущие углеводам (восстановление реактива Феллинга, аммиачного раствора серебра, образование окрашенных соединений с орцином, ксантгидролом, п-диметиламинобензальдегидом и т.д.).

 

Наибольшее распространение получила реакция с ксантгидролом, она используется в анализе и лекарственного растительного сырья (количественное определение ланатозида С в листьях напер­стянки шерстистой) и препаратов сердечных гликозидов (целанид, дигоксин и др.) (рис. 8)

 

 

 

 

Реакция на 2,6-дезоксисахара (реакция Келлера-Килиани) с ле­дяной уксусной кислотой, концентрированной серной кислотой и следами Fe+ используется в качественном анализе субстанции и препарата «цимарин», «целанид», «дигитоксин».

 

При взаимодействии сердечных гликозидов с реактивами, вызывающими дегидратацию гидроксильных групп стероидного ядра (особенно в 5 и 10 положениях) образуются ангидропроизводные различной окраски. Обычно эти реакции происходят в среде кон­центрированных кислот или под влиянием катализаторов (SbCl3, FnCl3 и др.). Кроме того, с концентрированными минеральными кислотами сердечные гликозиды могут образовывать окрашенные соединения (явление галохромии). Наибольшее распространение получили реакции с концентрированной серной кислотой. Так в качественном анализе конваллятоксина и строфантина используется реакция Либермана-Бурхарда (с уксусным ангидридом и конц. H2S04), в анализе строфантина-К еще и реакция с конц. H2S04.

 

В щелочной среде сердечные гликозиды образуют окрашенные соединения с нитропроизводными. Поскольку в образовании таких соединений основная роль принадлежит ненасыщенному лактонному кольцу, реакции, основанные на этом свойстве, часто объединяют в группу «реакции на лактонное кольцо». Наибольшее распространение в анализе препаратов сердечных гликозидов получи ли реакции: Раймонда (с 3% раствором м-динитробензола в бензо­ле), Легаля (с 5% раствором нитропруссида натрия), Татье (с 0,075% раствором 2,4-динитрофенилсульфона),' Балье (с 1% раствором пикрата натрия). Полученные в результате реакций комплексные соединения имеют оранжево-красную окраску, за исклю­чением реакций Раймонда и Татье (соответственно окраска синяя и голубая). Наибольшее распространение получила реакция Легаля. Она используется в анализе практически всех субстанций и лекар­ственных форм.

 

 

 Заготовка сырья, содержащего сердечные гликозиды

 

При сборе, сушке и хранении сырья нужно создать условия, препятствующие ферментативному гидролизу гликозидов. Надземные части собирают в сухую погоду, в небольшую по объему тару (лучше корзины, ящики с отверстиями) и быстро, через 2-3 часа (чтобы не произошло самосогревание сырья) доставляют к месту сушки. Сушка для большинства видов рекомендуется быстрая, в тонком слое, при темп. 50-700. Можно при этой темп. выдержать сырье 1-2 часа, а затем, после дезактивации ферментов, досушивать его при обычной температуре.

 

Сроки заготовки сырья индивидуальны.

 

Листья наперстянки - Folia Digitalis (Наперстянка красная (пурпуровая) - Digitalis purpurea L.): сырье рекомендуется собирать в фазе цветения, в солнечный день, так как гликозиды накапливаются интенсивнее на свету. При возделывании наперстянки в виде однолетней культуры листья срезают 2-3 раза за лето без черешков (они затрудняют сушку, а биологически активных веществ не содержат).

 

Наперстянка шерстистая - Digitalis lanata Ehrh.: см. Наперстянка пурпурная. Для получения дигиланида С листья сушат при температуре 80°С, а дигоксина - не выше 45°С.

 

Цветки ландыша - Flores Convallariae

 

Листья ландыша - Folia Convallariae

 

Трава ландыша - Herba Convallariae

 

Ландыш майский - Convallaria majalis L. и его разновидности: ландыш кавказский - Convallaria L. transcaucasica Utk., ландыш дальневосточный (Кейске) - С. Keiskei: траву и листья ландыша срезают ножом или серпом на высоте 3-5 см от почвы, выше бурых чешуйчатых листьев, где расположены почки возобновления. Цветки срезают с остатком цветоноса не длиннее 20 см. Нельзя обрывать или выдергивать растения. Для быстрого восстановления зарослей срезают не более 25% от общего числа особей. Повторные заготовки в зависимости от района произрастания проводят через 3-6 лет. В южных районах заросли восстанавливаются быстрее.

 

При организации заготовки следует иметь в виду, что биологическая активность сырья снижается от фазы начала цветения к концу фазы цветения в 2,5 раза. Экспериментальным путем установлено, что ландыш накапливает наибольшее количество действующих веществ, в том числе конваллотоксина, на более осветленных участках леса. Большее содержание действующих веществ характерно для относительно мелких по размеру листьев, с увеличением размеров листьев повышается количество балластных веществ.

 

В лесных растительных сообществах с участием ландыша можно повысить биологическую активность сырья в 2-6 раз, увеличивая освещенность нижних ярусов леса (выборочная рубка деревьев первого яруса, уничтожение возобновленного древостоя, кустарников) или внося удобрения.

 

Трава адониса весеннего - Herba Adonidis vernalis

 

Адонис весенний - Adonis vernalis L.: заготовку травы целесообразно проводить в период массового плодоношения, когда она содержит максимальное количество карденолидов. Это к тому же позволяет увеличить сбор сырья при условии нанесения наименьшего ущерба для зарослей. Учитывая отсутствие потенциального запаса плодов (семена дают всходы только через 10-12 лет), медленное развитие особей (максимальное развитие только к 50 годам), нужно тщательно соблюдать правила заготовки сырья.

 

Стебли срезают выше коричневых чешуй на высоте 7-10 см от поверхности почвы серпом, секатором, ножницами или же скашивают косой вместе с другими растениями, а затем выбирают из скошенной массы побеги горицвета. Нельзя (!) обрывать, выдергивать побеги, так как это ведет к повреждению почек возобновления. Примерно на каждые 10 м2 заросли следует оставлять несрезанными 1-2 хорошо развитых экземпляра для обсеменения. Заготовку на одном и том же месте при соблюдении правил сбора можно проводить не чаще одного раза в 3-4 года. В целях охраны зарослей необходимо организовывать заказники, прекратить распашку земель, занятых зарослями горицвета весеннего.

 

Собранное сырье укладывают рыхлым слоем в открытую тару (ящики, плетеные корзины), так как в мешках оно быстро чернеет. При перевозке на дальние расстояния кузов машины должен быть оборудован стеллажами или решетками, на которые раскладывают траву. Перед сушкой удаляют посторонние растения, минеральные примеси, обрезают стебли с бурыми чешуйчатыми листьями, если они попали в сырье.

 

Траву сушат в сушилках при температуре 50-60°С или в хорошую погоду на продуваемых чердаках, под навесами, раскладывая тонким слоем на натянутую сетку, марлю или стеллажи; в процессе сушки сырье периодически переворачивают. Перед упаковкой его выдерживают 2-3 дня в помещении и лишь затем упаковывают.

 

В общем: любое сырье, содержащее СГ, для сушки раскладывают на сетки слоем не толще 1 см и сушат при температуре 50-60°С или на воздухе в тени (чердаки, воздушные сушилки), переворачивая их 1-2 раза; цветки не переворачивают. После сушки удаляют пожелтевшие и побуревшие листья и цветки, примеси других растений, минеральные примеси. Собранное в сухую погоду сырье укладывают в небольшую по объему тару (желательно корзины) и быстро доставляют к месту сушки, не допуская самосогревания сырья. Для большинства видов сырья проводят быструю сушку при температуре 50-70°С, чтобы инактивировать действие ферментов, которые могут вызвать нежелательный гидролиз гликозидов. Для отдельных видов сырья допустима воздушная сушка. Иногда для одного и того же вида сырья предусмотрены различные режимы сушки в зависимости от того, какой гликозид надо получить (см. Наперстянка шерстистая).

 

Хранят сырье в сухих, хорошо проветриваемых помещениях при температуре не выше 15°С по списку Б (семена строфанта по списку А). Ежегодно проводится контроль биологической активности.

 

Хранение и применение сердечных гликозидов.

 

Лекарственные препараты сердечных гликозидов хранят по списку А, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги, ( коргликон при температуры не выше +5 гр.)

Сердечные гликозиды применяются в качестве кардиотонических средств при острой и хронической недостаточности кровообращения или сердечно- сосудистой недостаточности. Отличаются они по силе, продолжительности, скорости проявления действия, влиянию на центральную нервную систему.

  Наиболее эффективны эти  лекарственные препараты при  внутривенном применении. Для этого  их предварительно растворяют  в 20-40% растворе глюкозы или в  изотоническом растворе до 0,025%-ной  концентрации. Высшие разовые дозы  индивидуальных сердечных гликозидов  составляет 0,5мг., суточные -1,0мг. Передозировка вызывает резкое нарушение сердечной деятельности. Следует учитывать способность сердечных гликозидов постепенно накапливаться в организме (степень кумуляции).

 

 

Препараты из растений, содержащих сердечные гликозиды

 

В медицинской практике наиболее широко применяют препараты сердечных гликозидов, полученных из следующих растений:

 

- наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea, семейство Норичниковые - Scrophulariaceae) - дигитоксин, кордигит

 

- наперстянки шерстистой (Digitalis lanata, семейство Норичниковые - Scrophulariaceae) – дигоксин, целанид, медилазид, лантозид

 

- наперстянки ржавой (Digitalis ferruginea, семейство Норичниковые - Scrophulariaceae ) – дигален-нео

 

- строфанта Комбе (Strophanthus Kombe, семейство Кутровые - Apocynaceae) – строфантин К, строфантидина ацетат

 

- Ландыша (Convallaria majalis, Семейство Ландышевые - Convallariaceae) – коргликон, настойка ландыша

 

- горицвета весеннего (Adonis vernalis, семейство Лютиковые - Ranunculaceae ) – настой травы горицвета, адонизид, адонизид сухой

 

- желтушника седеющего (Erisimum diffusum, семейство Крестоцветные - Brassicaceae) – кардиовален.

 

 

 

 

 

 

Заключение 

 

Сердечные гликозиды — вещества растительного происхождения, обладающие выраженным кардиотоническим действием и используемые при лечении сердечной недостаточности, связанной с дистрофией миокарда различного происхождения.

 

Классифицируют СГ по строению лактонного кольца; в зависимости от заместителя в положении С-10; по количеству сахарных остатков в углеводной части молекулы; по ступеням гидролиза и по скорости действия.

 

Химические свойства СГ обусловлены:

 

наличием гликозидной связи,

 

лактонного кольца,

 

стероидной природой.

 

При сборе, сушке и хранении сырья нужно создать условия, препятствующие ферментативному гидролизу гликозидов.

                  

Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Главную роль в фармакотерапевтическом эффекте СГ играет усиление систолы, связанное с прямым влиянием препарата на миокард.

 

Специфические кардиотонические свойства сердечных гликозидов обусловлены наличием обоих частей агликона, и стероидного ядра и ненасыщенного лактонного кольца, непосредственно связанных друг с другом.

 

Применяют сердечные гликозиды главным образом при острой и хронической сердечной недостаточности и аритмиях. Являются очень эффективными препаратами, но лечение требует строгого контроля врача.

 

 Список литературы

 

Ерманова В.А. Лекарственные растения Государственной Фармакопеи. Фармакогнозия: учебник. /В.А. Ерманова, под ред. И.А. Самылиной, В.А. Северцова; ММА им. И.М. Сеченова – М.:, АНМИ, 2003.- 536 с.

 

Куркин В.А. Фармакогнозия: Учебник/ В.А. Куркин; ВУНМЦ, ГОУ ВПО СамГМУ. –Самара: Офорт, СамГМУ, 2004. – 1180с.

 

Харкевич Д.А. Фармакология./ Д.А. Харкевич – 6-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 664с.

 

Беликов В.Г «Фармацевтическая химия» Пятигорск 1996 год.-608с.

Часть 2.