Инсулиновая недостаточность

1.Введение.

Инсулиновая недостаточность (чаще относительная, иногда и абсолютная) является важнейшим, хотя и не единственным, патогенетическим фактором возникновения микроангиопатии. Ускоренное развитие специфичной для диабета патологии мелких артериол и капилляров в условиях некорригированных нарушений углеводного обмена представляется в настоящее время вполне очевидным.

2.1. Строение поджелудочной железы.

Поджелудочная железа относится к жизненно важным органам человека. Она расположена в брюшной полости чуть позади и ниже желудка, имеет продолговатую форму, вытянутую в горизонтальном направлении. Ее местонахождение можно определить, прощупав 1-й и 2-й поясничные позвонки, на уровне которых и находится поджелудочная железа. В длину она составляет около 17–20 см, в ширину – 4–9 см, толщина – 3 см. Вес – не более 100 г.

Поджелудочная железа состоит из трех частей – головки, тела и хвоста. Головка «смотрит» вправо, хвост – влево. Поскольку поджелудочная железа расположена в непосредственной близи к другим внутренним органам – желудку, печени, желчному пузырю и почкам, то ее работа тесно связана с функционированием этих органов. Причем эта связь взаимообратная. Патология поджелудочной железы ведет к заболеваниям внутренних органов, а болезни желудка, печени, желчного пузыря приводят к нарушениям функций поджелудочной железы.

В организме поджелудочная железа выполняет две основные функции:

Экзокринная функция – это выработка панкреатического поджелудочного сока, богатого ферментами, которые обеспечивают расщепление белков, жиров и углеводов. Это амилаза (расщепляет углеводы), липаза (расщепляет жиры) и протеаза (расщепляет белки). Без этих ферментов процесс переваривания пищи невозможен. За сутки железа выделяет около двух литров поджелудочного сока.

Эндокринная функция – выработка гормонов: инсулина, глюкагона, гастрина и соматостина, которые поступают прямо в кровь. Производство гормонов осуществляют специальные клетки, которые образуют панкреатические островки Лангерганса. Инсулин вырабатывают бета-клетки, глюкагон – альфа-клетки, гастрин и соматостит соответственно гамма-, и дельта-клетки. Больше всего в поджелудочной железе бета-клеток (около 80 %), а сами панкреатические островки составляют всего 3 % объема всей железы. Остальную и основную массу занимает экзокринная часть, вырабатывающая ферменты, – 97 %.

Инсулин

Инсулин – это белковый гормон, участвующий в углеводном обмене. Молекула инсулина, содержащая 51 аминокислотный остаток, состоит из двух полипептидных цепей, соединенных между собой в двух точках дисульфидными мостиками. В настоящее время принято обозначать цепью А инсулина 21-членный пептид и цепью В – пептид, содержащий 30 остатков аминокислот. Под действием инсулина глюкоза проникает в клетки крови и усваивается ими. Кроме того, инсулин способствует белковому и жировому обмену. При его участии происходит синтез белков из аминокислот, поступающих в клетку, а также накапливание тканями печени тех жиров, которые не используются для получения энергии. Поэтому инсулин оказывает многообразный эффект на печень и мышечные ткани.

Но главное действие инсулина – это снижение уровня глюкозы в крови. Поджелудочная железа здорового человека выделяет около 200 единиц инсулина в сутки. При патологиях этого органа выделение инсулина замедляется или прекращается вовсе. Тогда-то и развивается сахарный диабет.

Глюкагон

Глюкагон – это гормон, который стимулирует образование инсулина. Кроме того, глюкагон в критических случаях повышает уровень сахара в крови, воздействует на гликоген, содержащийся в печени и мышцах. Гликоген, в свою очередь, распадается до глюкозы и поступает в кровь. Таким образом, глюкоген обеспечивает нормальное питание клеток, обеспечивая организм энергией и предотвращая углеводное голодание.

При лечении заболеваний поджелудочной железы используют искусственно синтезируемые инсулин и глюкагон.

2.2. Причины инсулиновой недостаточности.

1. Наследственные факторы.

2. Воспалительные процессы в поджелудочной железе или в органах, расположенных рядом с ней, – панкреатит и холецистопанкреатит.

3. Травмы и операции на поджелудочной железе.

4. Атеросклероз сосудов может привести к нарушению кровообращения в поджелудочной железе, которая будет не справляться со своими функциями, и выработка инсулина существенно замедлится.

5. Если в организм поступает слишком мало белков и аминокислот, а также цинка, а железа, наоборот, много, то производство инсулина тоже нарушается. Это происходит потому, что именно цинк и другие вещества отвечают за накапливание инсулина и перенос его в кровь. Переизбыток железа попадает в клетки поджелудочной железы, которые не справляются со своей нагрузкой и производят меньше инсулина, чем это необходимо.

6. Нарушение в системе ферментообразования – еще одна причина недостаточности работы поджелудочной железы.

7. Врожденная патология рецепторов бета-клеток поджелудочной железы, которые не могут правильно реагировать на изменение сахара в крови.

2.3. Виды инсулиновой недостаточности.

Панкреатическая инсулиновая недостаточность возникает в результате нарушений на любой стадии образования и секреции инсулина (рис. 14.4). Причиной инсулиновой недостаточности может быть повреждение глюкорецепторной системы, когда прекращается выброс инсулина в кровь в ответ на раздражение глюкозой мембраны β-клеток. Инсулиновая недостаточность может быть результатом нарушения механизма поступления кальция в клетку, что затрудняет передачу информации с рецептора в клетку; повреждения аденилатциклазной системы (аллоксан угнетает циклический 3,5-АМФ), гликолиза. К таким же последствиям приводят врожденные и приобретенные поломки в соответствующей части генетического аппарата; дефицит необходимых для синтеза инсулина аминокислот, особенно лейцина и аргинина; нарушения перехода проинсулина в инсулин и секреции инсулина β-гранулами β-клеток. Нарушение целости панкреатических островков при различных деструктивных процессах, обусловленных опухолями, кистами, травмами, цирротическими и воспалительными процессами в поджелудочной железе, склеротическом повреждении сосудов также вызывает недостаточность инсулина. Подобную же роль может играть инфекционное поражение островков при скарлатине, коклюше, эпидемическом паротите, гриппе, ангине, роже, сифилисе, туберкулезе. Повреждение островков может явиться результатом иммунной реакции на инсулин либо β-клетки. Цитотоксичностью по отношению к р-клеткам обладают родентициды, стрептозотоцин, нитрозамины, некоторые лекарственные препараты, диуретики, пероральные контрацептивы, β-адренэргетики, кортикотропин. Причиной инсулиновой недостаточности может быть употребление пищевых веществ, содержащих цианиды (корни маниока, сорго, ямс). Обычно цианиды обезвреживаются при участии серосодержащих аминокислот, но при белковой недостаточности создаются условия для их накопления в организме.

Внепанкреатическая или относительная инсулиновая недостаточность возникает в тех случаях, когда появляются факторы, угнетающие действие инсулина или ускоряющие его катаболизм. К ним можно отнести повышенную продукцию контринсулярных гормонов. При сахарном диабете секреция глюкагона продолжается, несмотря на высокую гликемию, что можно объяснить дефектами глюкозорецепторов β-клеток.

К инактивации инсулина могут привести повышенная активность инсулиназы, хронические воспалительные процессы, сопровождающиеся поступлением в кровь протеолитических ферментов, избыток в крови неэстерифицированных жирных кислот, антитела. Антитела образуются к экзогенному и эндогенному инсулину в ответ на структурные изменения инсулина, обусловленные генетическими нарушениями синтеза белков, соматической мутацией β-клеток.

Нарушение структуры инсулина может быть причиной, снижающей его физиологическую активность.

К внепанкреатической инсулиновой недостаточности могут привести отсутствие ферментов, освобождающих инсулин от связи с сывороточными белками, антагонисты инсулина, например синальбумин. Предполагают, что синальбумин является В-цепью инсулина, он взаимодействует с рецепторами инсулина на клеточной мембране, приводя к относительной недостаточности гормона.

Наконец, в ряде случаев заболевание обусловлено состоянием инсулиновых рецепторов. При сахарном диабете может снижаться число рецепторов или их сродство к инсулину, возможно образование антител, блокирующих связывание инсулина с рецептором. В некоторых случаях повреждение рецепторов может быть первичным генетическим нарушением.

Снижение физической активности, избыточное питание и последующее ожирение также могут вызвать резистентность к инсулину. В одних случаях при ожирении снижается количество рецепторов инсулина на клетках-мишенях, в других возникают пострецепторные изменения, например, вследствие снижения транспорта глюкозы или затруднени.

2.4. Патогенез метаболических нарушений при инсулиновой недостаточности.

Нарушаются все виды обмена в связи с изменениями синтеза и активации ряда ферментов. Прежде всего нарушается проникновение глюкозы в клетку в инсулинчувствительных тканях и усвоение ее в клетке. При инсулиновой недостаточности снижается активность ключевых ферментов гликолиза, пентозного цикла, цикла Кребса, образование энергетически богатых соединений, гликогена, усиливается синтез глюкозы из аминокислот в связи с растормаживанием ферментов глюконеогенеза, а также превращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу, что еще более усиливает гипергликемию. Высокая гипергликемия сопровождается глюкозурией, потерей воды, что определяет основные симптомы сахарного диабета: жажду, полиурию и похудание.

У больных сахарным диабетом активируются другие пути обмена глюкозы, не зависящие от инсулина: сорбитоловый, глюкуронатный и гликопротеиновый, в результате чего в клетке накапливаются избыточные количества сорбитола, глюкуроновой кислоты, гликозаминогликанов и гликопротеинов, участвующих в патогенезе различных осложнений сахарного диабета — нейропатии, катаракты, микроангиопатий.

Важным нарушением обмена веществ при инсулиновой недостаточности является усиление липолиза и липомобилизации в форме свободных жирных кислот, которые избыточно окисляются вместо глюкозы. Причиной усиления липолиза и увеличения мобилизации жирных кислот являются недостаток инсулина — в сочетании с характерным для сахарного диабета увеличением уровня катехоламинов и соматотропного гормона.

Избыточное окисление свободных жирных кислот в условиях инсулиновой недостаточности приводит к образованию большого количества ацетилкоэнзима-А, и как следствие этого — к избыточному образованию ацетоуксусной кислоты, бета-оксимасляной кислоты и других продуктов обмена, что вызывает метаболический ацидоз, кетонемию. Развитие диабетического кетоацидоза и кетонемической комы наблюдается при тяжелой иисулиновой недостаточности, близкой к абсолютной, и при избыточном содержании контринсулярных гормонов, в частности, глюкагона. Уменьшение секреции инсулина и относительное увеличение секреции глюкагона приводят к нарастанию продукции глюкозы печенью за счет глюконеогенеза и усиления гликолиза, избыточной мобилизации свободных жирных кислот и их окислению с формированием в печени кетоновых тел и ацетона.

При сахарном диабете с относительной инсулиновой недостаточностью отмечается увеличение содержания липопротеидов очень низкой плотности — как за счет нарушения их элиминации из кровяного русла, так и увеличения синтеза в условиях гипергликемии и частично сохраненной секреции инсулина. При относительной инсулиновой недостаточности, умеренной гипергликемии и избыточном окислении свободных жирных кислот создаются условия для избыточного синтеза холестерина и триглицеридов печенью и избыточного образования атерогенных липопротеидов. При абсолютной инсулиновой недостаточности уменьшается активность липопротеиновой липазы, что приводит к увеличению уровня хиломикронов и липопротеидов низкой плотности и удлинению их циркуляции в сосудистом русле.

Лишение организма инсулина и нарушение утилизации глюкозы приводят к снижению синтеза белка и преобладанию его распада (катаболический эффект), в связи с чем развивается похудание, уменьшение мышечной массы, мышечная слабость.

Большое значение имеет также возникающее в условиях гипергликемии избыточное гликозилирование белков, которое может приводить к изменению их свойств. В частности, наиболее изучено гликозилирование гемоглобина, которое происходит неферментативным путем. В норме гликозилированный гемоглобин присутствует в крови в количестве 4-6% от общего содержания гемоглобина крови. Особенностью гликозилированного гемоглобина является его более высокое сродство к кислороду, поэтому при повышении его содержания в крови у больных сахарным диабетом создаются условия для развития кислородного голодания тканей. При постоянной гипергликемии возрастает процесс связывания глюкозы не только с гемоглобином, но и другими белками организма, в частности, с белками мембран эритроцитов, свертывающей системы крови, мембраны эндотелия сосудов, хрусталика, базальной мембраны клубочков почки, коллагена и миелина, что может играть значительную роль в нарушении их функции и приводить к свойственным сахарному диабету осложнениям.

Дефицит инсулина вызывает значительные изменения электролитного обмена. Прогрессирующая потеря воды приводит к клеточной дегидратации, выходу электролитов (калия) из клетки во внеклеточную жидкость с последующей его потерей.

В генезе нарушения клеточных функций в инсулиннезависимых тканях может играть роль постоянная гипергликемия. Избыточное поступление глюкозы в клетку в инсулиннезависимых тканях стимулирует полиоловый путь метаболизма глюкозы с избыточным образованием сорбита, что способствует клеточному отеку и нарушению функции клетки. Гликозилирование белков и полиоловый путь окисления глюкозы считаются наиболее важными в нарушении функции нервной ткани, способствуют уменьшению нервной проводимости, аксонального транспорта и структурным изменениям нервной ткани.

Грозным осложнением сахарного диабета является диабетическая кома — результат интоксикации организма кетоновыми телами. Кому, основными проявлениями которой являются потеря сознания, патологическое дыхание типа Куссмауля, снижение артериального давления, называют гиперкетонемической или гипергликемической. В последние годы у больных сахарным диабетом наблюдается кома, развивающаяся при отсутствии кетоновых телец, но при очень высокой гипергликемии (до 50 ммоль/л и более) и значительном повышении в крови содержания натрия, мочевины и хлора. Все это ведет к гиперосмии и дегидратации. Кома получила название гиперосмолярной. Отсутствие кетоацидоза объясняется сохранением остаточной секреции инсулина, достаточной для нормализации углеводного и водно-электролитного обмена.

2.5. Действие витаминов на инсулин.

Многие витамины обладают свойством усиливать гипогликемическое и анаболическое действие инсулина на организм. Классическим таким витамином является никотиновая кислота. Даже сам по себе, без инсулина, она способна снижать уровень сахара крови, но еще в большей степени уровень жирных кислот. Снижение уровня жирных кислот вызывает реактивный выброс соматотропного гормона, что значительно усиливает анаболическое действие инсулина. Никотиновую кислоту можно применять в больших дозах - до 4 г в сутки. Единственным ее минусом является то, что наряду с сильным анаболическим действием происходит значительное накопление подкожножировой клетчатки. И это требует специальных последующих мер.

Значительным инсулинопотенцирующим действием обладает такой витамин, как пантотенат кальция (производное пантотеновой кислоты). Даже сам по себе, без инсулина, пантотенат кальция значительно снижает уровень сахара в крови и усиливает анаболические процессы. В сочетании с инсулином он значительно усиливает все анаболические эффекты последнего и позволяет уменьшить дозировку инсулина, если она слишком велика.