Гентеичні захворювання : Хромосомні синдроми

Гентеичні захворювання : Хромосомні синдроми

Синдром Ангельмана   

Синдром Ангельмана (СА) - це нейро-генетичне захворювання, яке характеризується інтелектуальною та фізичною затримкою розвитку, порушеннями сну, нападами судом, різкими рухами (особливо рукоплесканням), частим безпричинним сміхом або посмішкою і, зазвичай, хворі на СА люди, виглядають дуже щасливими.

 

 

   СА є класичним прикладом геномного імпринтингу, адже він, як правило, виникає внаслідок делеції або інактивації генів на успадкованій від матері копії 15 хромосоми, в той час як діяльність батьківської копії (послідовність якої може бути нормальною), не впливає на процес функціонування організму.  
 
   Сестринським синдромом СА можна назвати синдром Прадера-Віллі, що спричинений аналогічними дефектами, які виникають на успадкованих від батька генах і імпринтингом материнських копій.  
 
    СА названий на честь британського педіатра, доктора Гарі Ангельмана, який першим описав синдром у 1965 році. Раніше, для характеристики СА використовувалася інша, альтернативна назва – синдром щасливої маріонетки (happy puppet syndrome), проте сьогодні, офіційно цей термін більше не застосовується, через те, що він вважається зневажливим. Людей із СА іноді називають "ангелами", через назву синдрому, їхню молодість і щасливий вигляд. 

 

 

    Історія  

 

 

    Д-р Гаррі Ангельман, педіатр,  який працював в Уоррінгтоні (колишня назва Ланкашир) вперше повідомив про трьох дітей із цим захворюванням у 1965 році і саме він назвав цих пацієнтів «Лялькові діти». 

 

 

     Історія медицини сповнена  цікавих історій про те, як  було виявлено захворювання. Розповідь  про синдром Ангельмана є однією  з таких історій. Це була абсолютна випадковість, що понад сорок років тому (1964 рік) лікар зустрів у різний час трьох дітей-інвалідів, у своїй лікарні в Англії. У них були різні відхилення і, на перший погляд, здавалося, що вони уражені різними захворюваннями, проте д-р Ангельман відчув, що їх захворювання виникло внаслідок однієї причини. Діагноз був поставлений виключно на основі клінічних проявів, адже з допомогою доступних лабораторних досліджень, лікар не зміг тоді надати наукових доказів того, що ці троє дітей страждали від однієї хвороби. Саме тому Ангельман, не спішив публікувати свої здогадки в медичних журналах. 
 
    Однак, коли на відпочинку в Італії він випадково побачив намальовану олією картину в музеї Castelvecchio у Вероні, яка мала назву «Хлопчик-маріонетка». На цій картині був зображений хлопчик, який сміявся, а той факт що його пацієнти постійно робили різкі рухи, наштовхнув доктора Ангельмана на думку написати статтю про трьох дітей з назвою «Діти-маріонетки». Звісно, ця назва подобалася не всім батькам, але вона дала змогу об’єднати трьох маленьких пацієнтів в одну групу. Пізніше назва була змінена на синдром Ангельмана. Ця стаття була опублікована в 1965 році і після початкової помірної зацікавленості, про неї забули майже до початку 80-х років. 

 

 

   Пізніші згадки про хворобу почали з’являтися в США на початку 1980-х. У 1987 році, дослідники вперше помітили, що приблизно в половини дітей з СА відсутня маленька ділянка 15 хромосоми (часткова делеція довгого плеча 15 хромосоми 15q).

 
   Поширеність 
 
   Хоча поширеність синдрому Ангельмана на сьогодні достовірно невідома, проте є деякі попередні оцінки кількості хворих. Найкраща доступна інформація ґрунтуються на дослідженні дітей шкільного віку (6-13 років) Швеції та Даніїї, де синдром Ангельмана діагностували за 8-річний період приблизно у 45000 дітей. Шведське дослідження показало, СА зустрічається приблизно в 1 особи на 20000, у той час як показник дослідження проведеного в Данії склав приблизно 1 особу на 10000. 

 

 

    Патофізіологія

 
   Синдром Ангельмана виникає  внаслідок втрати нормальних материнських копій генів у певній області 15 хромосоми. Частіше за все це відбувається шляхом делеції сегмента цієї хромосоми. Іншими причинами можуть бутиоднобатьківська дисомія, транслокація або мутація одного гена в цій області.  
 
   Зазвичай, здорова людина отримує дві копії 15 хромосоми, одну від матері, іншу від батька. Однак, область цієї хромосоми, яка є дуже важливою для синдрому Ангельмана, експресія материнських та батьківських копій генів дуже відрізняється. Це пов'язано з гендерним епігенетичним імпринтингом; біохімічним механізмом метилювання ДНК. У здорової людини, експресія материнської алелі – сильніша, тоді як батьківська алель майже не проявляється. Якщо жматеринські копії генів - видалені або мутовані, то це спричиняє появу синдрому Ангельмана (якщо внаслідок аналогічних механізмів втрачена батьківська копія, то це викликає синдром Прадера-Віллі). Слід зазначити, що тест на метилювання, який проводиться для діагностики синдрому Ангельмана (дефект UBE3A), насправді, спрямований на пошук сусіднього гена SNRPN (яка має протилежний характер метилювання). 

 

 

    Синдром Ангельмана може  також бути результатом мутації  одного гена. Цей ген (UBE3A, який бере участь у метаболізмі убіквітину) присутній на обох копіях хромосом (на батьківській і на материнській), але його дія відрізняється від процесу метилювання (імпринтингу). Інактивація батьківської копії гена UBE3A відбувається в мозку (в гіпокампі і мозочку), тоді як материнська алель майже завжди залишається активною.  
 
    Найбільш поширеним генетичним дефектом, який призводить до появи синдрому Ангельмана є: делеція 4Mb (мега) материнської копії хромосомної області 15q11-13, що викликає відсутність експресії батьківської копії UBE3A в мозку. UBE3A кодує діяльність E6-AP убіквітин лігази, яка дуже ретельно обирає його субстрати. І саме виявлення чотирьох субстратів Е6-AP дало змогу, дещо, зрозуміти можливі молекулярні механізми, що лежать в основі виникнення синдрому Ангельмана. 

 

 

   Початкові дослідження,  які проводяться з допомогою  мишей, у яких відсутня експресія  материнської копії гена UBE3A, виявили  серйозні відхилення у діяльності гіпокампу, які порушують процес формування пам'яті. Зокрема, спостерігаються відхилення у парадигмах навчання, особливо у тих процесах, які залежать від діяльності гіпокампу – кондиціювання страхом.

 
   Крім того, штучна підтримка  довгострокової синаптичної пластичності  гіпокампу в області СА1 порушує функціонування Ube3a-/ - у мишей. Це дає змогу забезпечити зв'язок між штучною синаптичною пластичністю гіпокампу та формуванням гіпокамп-залежної пам'яті у природних умовах, і молекулярною природою синдрому Ангельмана.

 
   Клінічні ознаки 

 

 

    Нижче описані характерні  для синдрому Ангельмана клінічні  характеристики та частота їх  поширеності серед хворих: 

 

1Характерні для всіх (100%): 
 

- важка  функціональна затримка розвитку; 
 - порушення мовленнєвих функцій (повна відсутність або мінімальне використання мови); 
-  невербальні навички розвинені краще ніж вербальні; 

- розлад  моторних функцій (порушення руху, рівноваги), як правило, атаксія  ходи і (або) тремтіння кінцівок;  

- поведінкові  відхилення: поєднання частого безпричинного сміху (посмішки), щасливого стану, легкої збудливості, частого плескання в долоні, гіпермоторної поведінки, низький рівень концентрації уваги. 

 

2. Часті риси  (характерні більш ніж для 80% хворих):

 
 - затримка, непропорційне збільшення  обводу голови, яке як правило, призводить до виникнення мікроцефалії (абсолютної або відносної) до віку 2 років; 

- напади судом, які зазвичай з’являються у віці менше трьох років;  

- аномальні  результати ЕЕГ (електроенцефалограми), характерною рисою яких є велика  амплітуда і низька часова  динаміка хвиль. 

 

3. Пов'язані характеристики (характерні для 20 - 80% хворих):

 
 - косоокість; 

- гіпопігментація  шкіри та очей; 

- порушення  контролю над рухами язика,  труднощі при смоктанні та  ковтанні; 

- гіперактивні сухожильні рефлекси; 

-  проблеми з харчуванням у ранньому дитинстві; 

-  підняті, зігнуті під час ходи руки; 

- висунута нижня щелепа;  

- підвищена чутливість до тепла; 

- широкий рот, широкий інтервал між зубами; 

- порушення сну; 

- часті слинотечі, висунутий язик; 

-  постійне бажання пити; 

-  посилені жувальні рухи; 

- плоска потилиця; 

- гладкі долоні. 

 

 

     Нейрофізіологія

 
    Однією з найбільш примітних  особливостей синдрому Ангельмана  є його патогномонічні нейрофізіологічні характеристики. Електроенцефалограма (ЕЕГ) при цьому розладі, дуже відрізняється від ЕЕГ здорових людей. Для осіб хворих на СА найпоширенішими є три різних результати ЕЕГ. Найчастіше на електроенцефалограмі виявляють дуже велоамплітудні ритми з частотою 2 -3 Гц, найбільшими є відхилення у префронтальній зоні. Наступним найбільш поширеним порушенням є симетричний високовольтажний ритм частотою 4-6 Гц. Третя характерна картина, 3-6 Гц активність чергується із гострими піковими хвилями в потиличних відділах, і пов'язана із закриттям очей.  

 

 

    Напади сміху, жодним чином  не впливають на ЕЕГ і розглядаються,  виключно як такі, що не мають  ніякого відношення до ЕЕГ.  

 

 

    Лікування і догляд

 
    На сьогодні не має доступних ефективних ліків для подолання синдрому Ангельмана. Тобто, всі методи лікування спрямовані на підтримку нормального стану хворого і є, переважно, симптоматичними. Так, епілепсією можна контролювати за допомогою одного або декількох типів протисудомних ліків. Однак, при визначенні типів протисудомних препаратів, які необхідні для подолання симптому, виникають певні труднощі, які зазвичай пов'язані з наявністю декількох типів нападів судом, а не одного, як при звичайній епілепсії. Багато хворих вживають мелатонін, для кращого сну, адже розлад часто впливає саме на процес сну. Люди з синдромом Ангельмана сплять не більше 5 годин на день. Для підтримки, стимуляції нормальної роботи кишечника часто використовуються м’які проносні засоби, а здійснення фізіотерапії на ранній стадії дозволяє підтримати функціональність суглобів.  

 

    Хворі на СА, як правило,  люди, які мають щасливий вигляд, вони люблять спілкуватися з  людьми та бавитися в різні ігри. Проте, встановлення зв’язку з іншими людьми, спілкування з ними може спочатку бути дещо важким, але, оскільки діти з СА поступово розвиваються, у них виникає певний характер, з’являються різні здібності і їх починають краще розуміти інші люди.  
 
    Зокрема, люди з синдромом Ангельмана дуже часто застосовуютьневербальні засоби спілкування, для того,щоб компенсувати обмежені можливості мовлення. Часто, лікарі зазначають, що їхнє розуміння розвинуте набагато більше, ніж комунікаційні здатності. Більшість хворих, вживає як правило лише 10-15 слів, якщо взагалі розмовляє.

 
    Напади судом та безпричинний  сміх також є наслідками розвитку  захворювання. Актор Колін Фаррелл, автор Іан Ранкін (Ian Rankin), професійний бейсболіст Дейв Хендерсон і професійний хокеїст Пітер Мак Даф мають синів з СА.   

Прогноз

 
    Важкість симптомів, які виникають  при синдромі Ангельмана відрізняється  у кожному конкретному випадку.  Деякі особи, з легкою формою синдрому Ангельмана, мають більший словниковий запас та вищий ступінь самоконтролю. Проте, ходьба і використання простих мовних знаків може постраждати значно сильніше.  
 
   Ранній початок і постійне проведення фізіотерапії (яка спрямована на розвиток точних рухів) і комунікаційних властивостей (мови), як вважають, дослідники, значно покращує прогноз (когнітивного та мовленнєвого розвитку) для осіб, хворих на СА.  
 
    Крім того вважається, що певний генетичний механізм, який лежить в основі розладу, корелює із загальним прогнозом для потерпілого. Так, мутації в гені UBE3A, пов’язані з найменшим впливом хвороби на організм, а великі делеції 15 хромосоми – найгірше впливають на осіб з СА. 

 

 

    Клінічні ознаки синдрому Ангельмана з віком змінюються. Зокрема, рідше зустрічаються такі прояви, як гіперактивність та поганий сон. Напади судом, теж трапляються рідше або ж взагалі припиняються, так само як і аномалії ЕЕГ. Для зниження частоти виникнення судом, лікарі рекомендують вживати спеціальні лікарські препарати. Також слід зазначити те, що частота та важкість нападів судом часто впливає на процес статевого дозрівання дівчат, хворих на СА, цей вплив лише короткостроковий. Риси обличчя змінюються не суттєво, проте багато дорослих з СА виглядають дуже молодими для свого віку. 

 

 

  Статеве дозрівання і менструація  починаються у нормальному віці. Статевий розвиток, як вважають лікарі суттєво не порушується, про що свідчить відомий випадок жінки з синдромом Ангельмана, яка народила дитину жіночої статі, також уражену цим синдромом. 

 

 

   У більшості осіб з СА  спостерігається нетримання сечі. Синдром Ангельмана – це не нейродегенеративний синдром, тобто його прояви можна зменшити, якщо проводити необхідне лікування. 

 

 

     Для осіб з синдромом Ангельмана  варто обирати одяг без блискавок  та кнопок, адже лише в такому  разі вони зможуть одягнутися самі. Більшість дорослих можуть їсти ножем або ложкою і виделкою і можуть навчитися виконувати просту домашню роботу. 
   Загальний стан здоров'я достатньо хороший, тривалість життя – середня. Характерні проблеми, які виникають у дорослих хворих на СА це: ожиріння (більше у жінок), прискорене прогресування сколіозу (якщо він присутній). Ласкавий характер, який є дуже позитивною рисою для маленьких дітей, може мати не дуже добрі наслідки у дорослому житті, проте цю проблему можна вирішити, оточивши хворих доброзичливою атмосферою і забезпечивши відповідне лікування та догляд.