Гемолитические анемии

Гемолитические анемии - большая гетерогенная группа анемий, возникающая в результате патологического преждевременного разрушения эритроцитов в кровеносных сосудах или в клетках ретикулогистиоцитарной системы, причем разрушение эритроцитов преобладает над их образованием. Появление патологического гемолиза связано с наследственным или приобретенными изменениями строения и функции самих эритроцитов или с воздействием на нормальные эритроциты каких-то внешних факторов, которые вызывают их разрушение.

 

Современная классификация гемолитических анемий 
 
Гемолитические анемии делятся на две основные группы: 
 
1) наследственные; 
 
2) приобретенные. 
 
К первой группе относятся анемии, вызванные наследуемыми нарушениями структуры мембраны эритроцитов (мембранопатии), активности ферментов, обеспечивающих жизнеспособность эритроцитов (ферментопатии), или структуры гемоглобина (гемоглобинопатии). Среди приобретенных гемолитических анемий выделяют формы малокровия, связанные с воздействием изо- и аутоиммунных антиэритроцитарных антител, с механическими или химическими повреждениями эритроцитов, с разрушением эритроцитов паразитами. 
 
Кроме того, различают первичные гемолитические анемии и вторичные. Первичные гемолитические анемии - это самостоятельные заболевания. К ним относятся наследственные гемолитические анемии. Вторичные гемолитические анемии - это синдромы, которые развиваются при каком-то основном заболевании. Чаще всего это лейкозы, инфекции, аутоиммунные болезни. 
 
Все формы гемолитической анемии можно классифицировать следующим образом: 
 
1). наследственные анемии; 
 
а). Мембранопатии 
 
а). Белковозавиеимые мембранопатии:

 

 

• а) микросфероцитоз (болезнь Минковского - Шоффара);

 

• б) эллиптоцитоз;

 

• в) стоматоцитоз.

 

 

б) Липидозависимые мембранопатии

 

 

• а) Акантоцитоз.

 

 

б). Энзимопатии 
 
а) Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). 
 
б). Дефицит пируваткиназы. 
 
в) Гемоглобинопатии

 

 

• а) Качественные, характеризующиеся нарушением первичной структуры цепей глобина

 

 

 

 

• а) Серповидно-клеточная анемия (гемоглобиноз S).

 

• б) Гемоглобиноз С.

 

 

 

 

• б) Количественные, характеризующиеся нарушением синтеза одной из цепей глобина (талассемии).

 

• а) Альфа-талассемия

 

• б) Бета-талассемия

 

 

 

 

2) Приобретенные  анемии 
 
а) Иммунные гемолитические анемии

 

 

• а) Аутоиммунные гемолитические анемии.

 

• б) Изоиммунные гемолитические анемии.

 

 

б)Гемолитические анемии, связанные с воздействием гемолитических ядов 
 
в)Механическая (микроангиопатическая) гемолитическая анемия 
 
г)Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафава - Микели)

 

Наследственные формы гемолитической анемии, их клиника, дифференциальная диагностика, лечение 
 
а) Мембранопатии 
 
К мембранопатиям относят гемолитические анемии, обусловленные генетическим дефектом белковой (белковозависимые мембранопатии) или липидной (липидозависимые мембранопатии) компоненты цитоплазм этической мембраны эритроцитов. 
 
К белковозависимой мембранопатии отмоется наследственная микросфероцитарная анемия Минковского - Шоффара. В основе заболевания лежит дефект генов, кодирующих мембранные белки цитоскелета эритроцитов. 
 
Эритроциты при болезни Минковского - Шоффара содержат аномальные формы спектрина и анкирина, белков, принимающих участие в поддержании нормальной двуяковогнутой формы эритроцитов. В результате эритроциты лишаются возможности удерживать свою обычную форму, приобретают сферическую форму, теряют пластичность, способность к деформации, что нарушает их прохождение через узкие капилляры и особенно через синусы селезенки. Эритроциты в них задерживаются, что способствует их частичному разрушению макрофагами. Они теряют часть своей поверхности, уменьшаются в размере и превращаются в микросфероциты. Кроме того, дефектная мембрана эритроцитов становится высокопроницаемой для ионов натрия и воды, удаление избытка которых требует больших энергетических затрат, что приводит к сокращению срока их жизни до 12-14 дней вместо 120. 
 
Дефекты белков мембраны эритроцитов могут приводить и к другим формам гемолитической анемии - 1 - наследственному эллиптоцитозу, стоматоцитозу, пиропойкилоцитозу. Это редко встречающиеся варианты гемолитической анемии. 
 
Другой вид мембранопатии обусловлен появлением аномальных липидов в составе мембраны эритроцитов. Это приводит к своеобразным морфологическим изменениям в эритроцитах. В таких эритроцитах появляются выпячивания мембраны различного размера, расположенные на разных расстояниях друг от друга по поверхности клетки, и они становятся похожими на листья травянистого растения аканта, поэтому их называют акантоцитами. Они имеют и другое название - шпоровидные клетки. Низкая деформируемость, пониженная резистентность таких эритроцитов к различным воздействиям (изменению осмотического давления, температурным колебаниям, механическим факторам) являются причиной их повышенного распада и развития анемии. 
 
Подобные изменения эритроцитов встречаются, в частности, у пациентов с наследственной абеталипопротеинемией. 
 
Необходимо заметить, что эритроциты такой формы не являются строго специфичными для наследственного акантоцитоза, Они могут встречаться также при циррозе печени, в связи с нарушением липопротеинового обмена, при авитаминозе Е, у лиц с удаленной селезенкой. 
 
Клиника наследственных гемолитических анемий. 
 
Ведущими симптомами являются желтуха, увеличение селезенки, сфероцитоз и уменьшение диаметра эритроцитов, а также высокий ретикулоцитоз. Клиническая картина зависит от выраженности гемолиза. Как правило, заболевание обнаруживается в детском или юношеском возрасте. Дети растут слабыми, кожные покровы у них лимонно-желтого цвета. 
 
Чаще желтуха является наиболее ранним симптомом без каких-либо субъективных жалоб больных. "Они более желтушны, чем больны" (Шоффар). Уровень непрямого билирубина в плазме достигает высоких цифр (до 34-100 мкмоль/л - по Ван де Бергу). Моча темного цвета за счет повышения уробилина. Пальпируется селезенка - плотная, безболезненная. Спленомегалия возникает в результате "рабочей" гипертрофии, по мере развития которой увеличивается ее гемолитическая способность, ее называют "могилой эритроцитов". Печень нередко тоже увеличена, болезненна при пальпации зона желчного пузыря, желчь плейохромная, густая. 
 
Для микросфероцитарной анемии характерны следующие изменения в периферической крови. Содержание гемоглобина и количество эритроцитов снижены, цветовой показатель в пределах нормы. В мазке отмечается микросфероцитоз - большое количество (до 40 % всех эритроцитов) мелких круглых эритроцитов без центрального просветления, свойственного нормальным эритроцитам. В ответ на разрушение эритроцитов в костном мозге стимулируется эритропоэз с выходом в кровь большого количества ретикулоцитов. Содержание ретикулоцитов зависит от выраженности и периода заболевания и колеблется ог 8-10 % до 50-60 % при гемолитическом кризе. Количество лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, нормальное. В период кризов может наблюдаться лейкоцитоз. 
 
Дифференциальная диагностика наследственных гемолитических анемий. 
 
Диагноз наследственного микросфероцитоза в неосложненных случаях не представляет затруднений. И тем не менее, наибольшее число диагностических ошибок из всех гемолитических анемий приходится, пожалуй, именно на него. Причина ошибок в значительной степени обусловлена разнообразием осложнений болезни, которые в ряде случаев доминируют в симптоматике, затрудняя тем самым диагностику основного процесса. Опираясь на такие общие признаки данного заболевания, как ретикулоцитоз, непрямая гипербилирубинемия и преобладание среди эритроцитов микросфероцитов, можно исключить острый и хронический гепатит, пернициозную анемию и т. д. 
 
Дифференциация наследственного микросфероцитоза и приобретенных, в частности аутоиммунных, гемолитических анемий также может представиться затруднительной. Последние иногда сопровождаются сфероцитозом эритроцитов и соответственно снижением их осмотической резистентности. Использование в таких случаях прямой реакции Кумбса (положительной в 96-100 % при иммунной природе гемолиза и выявляющей фиксированные на эритроцитах антитела) позволяет обнаружить различие в этих состояниях. Положительный лечебный эффект от применения кортикостероидных гормонов с резким ослаблением иммунного гемолиза также может оказаться важным подспорьем для исключения наследственного микросфероцитоза, на который эти гормоны не оказывают влияния. 
 
Наследственная семейная гипербилирубинемия Жильбера, в основе которой лежит генетически обусловленный дефицит в печеночных клетках глюкуроновой трансферазы - фермента, способствующего переходу "непрямого" билирубина в "прямой", также может явиться источником затруднений в дифференциальном диагнозе наследственного микросфероцитоза. 
 
Следует лишь помнить, что при функциональных гипербилирубинемиях не наблюдается ни сфероцитоза эритроцитов, ни высокого ретикулоцитоэа, ни увеличения содержания стеркобилина, ни других симптомов гемолиза. В настоящее время для идентификации наследственного микросфероцитоза используют метод кислотных эритрограмм, которые отличаются резким удлинением времени гемолиза и смещением максимума распада эритроцитов влево. Значительную помощь в диагностике болезни может оказать генетический анализ, способствующий выявлению родственников больного гемолитической анемией. 
 
Течение заболевания обычно длительное, носит волнообразный характер, периоды ухудшения - гемолитические кризы сменяются периодами относительных ремиссий, когда распад эритроцитов не очень интенсивен. Полных ремиссий никогда не бывает. Одним из наиболее частых осложнений является возникновение билирубиновых камней в желчных протоках и желчном пузыре вследствие гипербилирубинемии и повышенного содержания пигментов в желчи. Иногда у этих больных развиваются трофические язвы голени. Довольно редким, но тяжелым осложнением врожденного микросфероцитоза являются арегенераторные кризы. При них не отмечается усиления гемолиза, а происходит внезапная остановка миелопоээа: ретикулоциты не определяются, отмечается лейко- и тромбоцитопения, нарастает анемия, уровень гемоглобина резко падает. В отличие от гемолитического криза содержание билирубина в сыворотке уменьшается. 
 
При отсутствии выраженной анемии больные сохраняют трудоспособность в течение многих лет. Иногда приступы почечной колики и незаживающие язвы голени осложняют течение заболевания. 
 
При медико-генетической консультации семьи, в которой один из супругов страдает этим недугом, необходима осторожность в прогнозе по отношению к потомству. Следует иметь в виду, что вероятность возникновения болезни у детей несколько ниже 50 % и что данное заболевание излечивается спленэктомией. В подобных случаях неуместны ни чрезмерный оптимизм, ни излишнее сгущение красок, ибо судьба будущего ребенка и вопросы целостности семьи - моменты, требующие деловитого и вместе с тем деликатного подхода. 
 
Дифференциально-диагностические критерии различных форм гемолитических анемий (см.таблицу в конце текста) 
 
Лечение 
 
Наиболее эффективный метод лечения наследственного микросфероцитоза - спленэктомия, так как основным местом разрушения эритроцитов при этом заболевании является селезенка. После спленэктомии наступает полное и стойкое клиническое выздоровление - прекращается малокровие, исчезают или значительно снижаются билирубинемия, желтуха и другие внешние проявления болезней. Снижается степень сфероцитоза, исчезают наиболее мелкие сфероциты. Продолжительность жизни эритроцитов становится больше. 
 
Показанием к спленэктомии являются при микросфероцитозе частые гемолитические кризы, постоянная или возникающая кризами анемия, высокая гипербилирубинемия (даже при отсутствии анемии), развитие желчно-каменной болезни с явлениями печеночной колики, задержка умственного и физического развития детей. Физиологически наиболее целесообразно производить спленэктомию в возрасте после 10-11 лет. При наличии камней в желчном пузыре вопрос может быть решен в пользу сочетанного оперативного лечения - холецистэктомии и спленэктомии. Проведение же одной холецистэктомии у подобных больных микросфероцитозом без спленэктомии лишено всякого смысла и тактически неоправданно. У многих же больных даже при сильных болях в правом подреберье камней в желчном пузыре не обнаруживают, у них после спленэктомии холецистэктомия оказывает ненужной. 
 
В случаях беременности у женщин, страдающих наследственным микросфероцитозом, при компенсированном гемолизе и отсутствии выраженной анемии можно сохранить беременность, не прибегая при этом к кесареву сечению. 
 
Переливание эритроцитной массы должно проводиться строго по жизненным показаниям - лишь во время тяжелых гемолитических и апластических кризов, а также при резкой степени анемии. Консервативная терапия наследственного сфероцитоза неэффективна. Лишь при иммунном компоненте гемолиза полезно применение небольших доз кортикостероидных гормонов. Прогноз относительно благоприятен. Многие больные доживают до старости.

 

Приобретенные формы, клиника, лечение 
 
Ферментопатии 
 
В настоящее время известно более 20 наследственных энзимопатий эритроцитов, которые приводят к снижению продолжительности их жизни и повышенному гемолизу. К ним относится нарушение активности ферментов гликолиза, пентозофосфатного цикла, системы глютатиона, метаболизма адениннуклеотидов и др. Из всех ферментопатий наиболее часто встречаются гемолитические анемии, связанные с дефицитом ферментов пируваткиназы и особенно - Г-6-ФДГ. Считается, что приблизительно 1/20 человечества имеет дефект фермента Г-6-ФДГ. Дефицит Г-6-ФДГ отмечается в районах распространения малярии. 
 
Гемолитическая анемия, обусловленная недостаточностью Г-б-ФДГ 
 
Известно большое количество мутантных форм Г-6-ФДГ (от 90 до 250 по данным разных авторов), из которых две являются основными: более легкая африканская форма дефицита Г-6-ФДГ - тип А и более тяжелая средиземноморская - тип В. Последняя характеризуется не только снижением активности Г-6-ФДГ, как это имеет место при африканской форме, но и уменьшением количества ее в эритроцитах. 
 
Наследование дефицита Г-6-ФДГ сцеплено с X-хромосомой, поэтому среди заболевших лиц преобладают мужчины. 
 
При недостаточной активности Г-6-ФДГ нарушается пентозофосфатный цикл в эритроцитах, в связи с чем мало синтезируется никотинамиддинукпеотида фосфата и не происходит образования восстановленного глютатиона. Восстановленный гдютатион - необходимый компонент антиоксидантной системы эритроцитов. Он осуществляет защиту тиоловых гемоглобина и мембрану эритроцитов, прежде всего их липидов, от различного рода окислителей, образующихся при инфекциях, приеме определенных лекарственных препаратов (антималярийных, противотуберкулезных, сульфаниламидов, нитрофуранов, анальгетиков и пр.), при употреблении в пищу бобов vicia vafa. Такие эритроциты с пониженным содержанием глютатиона легко подвергаются действию окисляющих веществ. В результате действия перекисных окислителей в них происходят преципитация гемоглобина и отложение его в эритроцитах в виде телец Гейнца (округлых преципитатов числом более 4). При этом также повышается проницаемость мембраны эритроцитов для натрия и воды, что способствует повреждению эритроцитов. 
 
Клиника приобретенных анемий. 
 
При хронической форме Г-6-ФД-дефицитный гемолисфероцитозом больные жалуются на постоянную иктеричность склер, периодическое усиление желтушности кожных покровов при переутомлении, инфекционных заболеваниях. Селезенка увеличена, выявляется анемия. Острая форма этой гемолитической анемии возникает на фоне приема различных лекарств: хинина, аспирина, сальварсана, сульфаниламидов, фурадонина и противотуберкулезных препаратов. Нередко гемолитические кризы от лекарств развиваются у нескольких членов одной семьи. При инфекционных заболеваниях кризы могут наступить и без приема лекарств. 
 
Срок жизни беззащитных Г-6-ФД-дефицитных эритроцитов не превышает 30 дней, они очень быстро разрушаются, особенно при поступлении в организм определенных лекарственных препаратов. Без соприкосновения с подобными медикаментами эти эритроциты живут, при контакте - гибнут. Следовательно, дело не в препарате, а в энзимопатии макроорганизма. Гемолиз наступает не сразу после приема медикамента, а спустя 2-3 дня. Отмечается потемнение мочи. В ряде случаев возникают резкая слабость, боли в животе, иктеричность склер, моча приобретает черную окраску. Это сопровождается резким падением числа эритроцитов и содержания гемоглобина, ретикулоцитозом, эритронормобластической реакцией костного мозга. Через неделю гемолиз прекращается независимо от прекращения или продолжения приема лекарств с полной постепенной нормализацией показателей крови. 
 
В легких случаях после кратковременного умеренного потемнения мочи, легкой иктеричности и незначительного ретикулоцитоза процесс заканчивается. Любопытен факт "самоограничения" гемолиза, т. е. прекращения его через определенное время, несмотря на продолжающийся прием лекарства. Это объясняется тем, что содержание глюкозо-6-фос-фат-дегидрогеназы значительно выше в молодых эритроцитах, чем в старых. После воздействия медикамента клон старых эритроцитов, дефицитных по данному ферменту, разрушается. Вырабатываемые молодые эритроциты содержат значительно больше фермента и могут противостоять лекарственному воздействию, поскольку дефект в метаболизме глютатиона проявляется лишь в более старых клетках. Поэтому прием медикаментов в этот период не дает гемолиза. Это может послужить причиной ошибочных заключений о непричастности вообще лекарственного фактора к гемолизу. В этом случае через месяц лекарственный препарат даст такой же гемолиз, как и при первом контакте, что сопряжено с истощением клона молодых эритроцитов. В связи с этим прием того или иного медикамента, "скомпрометировавшего" себя гемолитической реакцией при первом его применении, должен быть запрещен категорически и навсегда. 
 
Диагностика приобретенных анемий. 
 
Основой для диагностики Г-6-ФД-недостаточности является определение активности фермента у пробандов и их родственников. Обычно применяют 2 наиболее простых качественных метода: Бернштейна и Бойтлера. Количественный метод позволяет установить снижение активности фермента Г-6-ФД не только у гомозигот, но и у женщин гетерозигот. 
 
Дифференциальная диагностика недостаточности Г-6-ФД зависит от клинических проявлений болезни. При остром гемолитическом кризе дифференциальный диагноз проводится с иммунными гемолитическими анемиями; при хронических формах болезни - с гемоглобинопатиями, мембранными дефектами эритроцитов и другими эритроцитарными ферментопатиями. 
 
Прогноз 
 
Лица с ферментом Г-б-ФД практически здоровы и при соблюдении профилактических мер могут быть здоровыми в течение всей жизни. Хронические формы болезни обычно нетяжелые, и работоспособность больных, как правило, не страдает. Прогноз при острых гемолитических кризах зависит от быстроты отмены лекарственного препарата, вызвавшего криз, возраста больного и состояния его сердечно-сосудистой системы. 
 
Лечение больных с гемолитическим кризом следует начинать с отмены препаратов, вызывающих гемолиз, и назначения антиоксидантной терапии (аевита, эревита внутримышечно) для нейтрализации их окисляющего влияния. При разной степени анемии производят гемотрансфузии. 
 
При развитии острой почечной недостаточности в связи с выпадением детрита в почечных канальцах рекомендуются бикарбонат натрия, инсулин с глюкозой, гемодиализ. 
 
Профилактика сводится к тщательному собиранию семейного анамнеза в регионах, неблагополучных по носительству дефицита Г-б-ФД и других ферментных систем. Каждый носитель патологического гена должен быть предупрежден о вероятности развития у него гемолитических кризов при приеме определенных лекарств. В тех же случаях, где у лиц с дефицитом Г-б-ФД создается обстановка, диктующая необходимость применения лекарств, потенциально способных спровоцировать гемолиз, используют ксилит-ионы водорода и витамин В2, повышающие активность глутатион-редуктазы.