Фармацевтическая химия противотуберкулезных веществ

Государственный университет  Молдовы 
Факультет Химии и химической технологии 
Кафедра Промышленной и Экологической Химии

 

 

 

 

КУРСОВАЯ РАБОТА

На тему: «Фармацевтическая  химия противотуберкулезных веществ»

 

 

 

 

Выполнила: студентка группы TPCM IVrus Коробкова Василина 
Руководитель: др., старш. преп. Вячеслав Болдеску  

 

Содержание:

 

Введение  ------------------------------------------------------------------------------------------------- стр.2 
    Общая информация о противотуберкулезных веществах. 
  Глава 1

         Основные противотуберкулезные вещества. Механизм действия и фармакологические эффекты   -------------------------------------------------------------------------------------------------стр.5

Глава2

Новые противотуберкулезные вещества------------------------------------------------------------стр.10 
Глава 3

Способы снижения побочных эффектов противотуберкулезных препаратов-----стр.13 
Вывод  ----------------------------------------------------------------------------------------------стр.14 

ВВЕДЕНИЕ:

Цель работы: 
Изучение фармацевтической химии новых противотуберкулезных веществ.

Задачи: 
1. Определить и исследовать три известных и широко используемых противотуберкулезных вещества. 
2. Изучить новые исследуемые противотуберкулезные вещества. 
3. Рассмотреть методы устранения недостатков уже известных противотуберкулезных веществ.

 

Актуальность данной работы не оставляет сомнений, так как на сегодняшний день туберкулез является одним из самых распространенных заболеваний. В соответствии с информацией ВОЗ, около 2 миллиардов людей, треть общего населения Земли, инфицировано. В настоящее время туберкулёзом ежегодно заболевает 9 миллионов человек во всём мире, из них 3 миллиона умирают от его осложнений. 
Туберкулез хроническая рецидивирующая инфекция, при которой Микобактерий туберкулеза, выделяемые ими токсины и продукты тканевого распада обуславливают многообразные нарушения нормальной жизнедеятельности и патологические изменения в разных органах. В зависимости от локализации возбудителя выделяют туберкулез органов дыхания и туберкулез внелегочный: кожи, костей и суставов, мочеполовой системы, центральной нервной системы, органов брюшной полости и др. 
Основные принципы лечения туберкулеза заключаются в следующем: 
1) для получения стойкого лечебного эффекта и предупреждения возможных рецидивов противотуберкулезные препараты должны применяться длительно (от 6 мес до 1 года и более); 
2) для преодоления резистентности микобактерий следует применять комбинированную химиотерапию; 
3) комплексное использование специфических противотуберкулезных препаратов и лекарственных средств из разных фармакологических групп (иммуностимуляторов, гормональных препаратов, муколитических средств и др.). 
До 40х годов прошлого столетия человечество не знало эффективно действующих противотуберкулезных средств. В 1944 г. из культуральной жидкости лучистого грибка Ваксманом был выделен стрептомицин. Два года спустя установили противотуберкулезную активность парааминосалициловой кислоты (ПАСК), а в 1952 г. была доказана эффективность производных гидразида изоникотиновой кислоты. 
Активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре, механизму действия и клинической эффективности. 
По происхождению все противотуберкулезные средства делят на антибиотики и синтетические антибактериальные средства. 
1. Противотуберкулезные средства — антибиотики 
• Аминогликозиды 
Стрептомицина сульфат, канамицин, амикацин 
Антибиотики разных химических групп 
Рифампицин, БИОМИЦИН (Флоримицина сульфат), циклосерин, капреомицина сульфат. 
2. Синтетические противотуберкулезные средства 
• Производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) Изониазид, фтивазид 
• Производные парааминосалициловой кислоты 
ПАСК (Натрия парааминосалицилат), кальция бензамидосалицилат (Бепаск) 
• Производные тиоамида изоникотиновой кислоты Этионамид, протионамид 
• Производные разных химических групп Этамбутол, пиразинамид, тиоацетазон. 
Основное отличие синтетических противотуберкулезных средств от антибиотиков заключается в спектре действия: синтетические средства активны только в отношении микобактерии, а антибиотики обладают широким спектром антимикробного действия. 
В зависимости от эффективности и токсичности противотуберкулезные средства делят на 2 группы: 
1. Препараты I ряда (основные антибактериальные) 
Изониазид и его производные, рифампицин, стрептомицин, ПАСК, этамбутол. 
2. Препараты II ряда: (резервные) 
Циклосерин, флоримицина сульфат, канамицин, этионамид, протионамид, пиразинамид, тиоацетазон. 
Противотуберкулезные средства I ряда более активны, однако при их применении довольно быстро развивается устойчивость микобактерии туберкулеза. Препараты II ряда менее активны по действию на микобактерии туберкулеза; их основная особенность заключается в том, что они действуют на микобактерии, ставшие устойчивыми к препаратам I ряда. Кроме того, многие препараты II ряда более токсичны и чаще вызывают побочные эффекты. 
По клинической эффективности все противотуберкулезные средства принято делить на 3 группы: 
1. Группа I (наиболее эффективные средства) Изониазид и его производные, рифампицин. 
2. Группа II (препараты средней эффективности) 
Стрептомицин, канамицин, виомицин, циклосерин, этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид, офлоксацин, ломефлоксацин. 
3. Группа III (препараты низкой эффективности) 
ПАСК, тиоацетазон. 
Глава 1

Основные  противотуберкулезные вещества. Механизм действия и фармакологические эффекты

Группа I (наиболее эффективные средства) :

Изониазид используют при всех формах туберкулеза.

 
Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) является основным представителем производных изоникотиновой кислоты, нашедших применение в качестве противотуберкулезных средств. В лаборатории Химическая схема синтеза выглядит следующим образом:

Стадия 1. Этерификация изоникотиновой кислоты.

Стадия 2. Выделение этилового эфира изоникотиновой кислоты.

Стадия 3. Получение гидразида изоникотиновой кислоты.

Механизм действия изониазида заключается в ингибировании ферментов, необходимых для синтеза миколевых кислот, являющихся основным структурным фрагментом клеточной стенки микобактерии туберкулеза. 
Для изониазида характерна высокая избирательность химиотерапевтического действия, так как в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов миколевые кислоты отсутствуют. 
Изониазид хорошо всасывается из желудочнокишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в крови обнаруживается через 14 ч после приема внутрь. 
Изониазид легко проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в различных тканях и жидкостях организма. Препарат метаболизируется в печени путем ацетилирования. 
Но к  ЛС этой группы у 70% штаммов микобактерий быстро развивается устойчивость.  

Торговые названия препаратов с действующим веществом
Зукокс™ Е
Комбитуб
Майрин-П
Протуб-4
Форкокс

 
 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Группа II (препараты средней эффективности): 

Стрептомицин аминогликозид - является дополнительным противотуберкулезным препаратом первого ряда. Препарат выпускается для в/м и в/в введения. Микробная резистентность к стрептомицину у 70-80% микобактерий вырабатывается в течение 3-4 месяцев. При комбинированной терапии развитие резистентности замедляется.

Молекулы стрептомицина  ингибируют внутриклеточный синтез белка на рибосомах микобактерий. Не рекомендуется для применения больным страдающим иммунодефицитом так как вызывает поражения кожи. 
Побочные действия вещества Стрептомицина:

Головная боль,угнетение нейромышечной передачи (мышечная слабость, затруднение дыхания), сонливость, эпилептические припадки, вестибулярные и лабиринтные нарушения (неустойчивость походки, нескоординированность движений, головокружение, тошнота, рвота), ототоксичность (шум или звон в ушах, ощущение «заложенности» ушей, понижение слуха, вплоть до полной глухоты), тошнота, рвота, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия).

 

 

 

 

 

 

 

Группа III (препараты низкой эффективности)

Пара-аминосалициловая кислота(ПАСК)

 
Синтез: 
ПАСК получают в результате ацетилирования м-аминофенола

Механизм действия

В основе туберкулостатического действия ПАСК лежит антагонизм с ПАБК, являющейся фактором роста M.tuberculosis. ПАСК действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, и практически не действует на микобактерии в стадии покоя. Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно.

Спектр активности

ПАСК активна только в отношении M.tuberculosis. Не действует на другие микобактерии.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается  при приеме внутрь, но раздражает слизистую  оболочку ЖКТ. Метаболизируется в печени и частично в желудке. Экскретируется с мочой.Период полувыведения - 30 мин.

Противопоказания

Тяжелые заболевания  почек и печени. Амилоидоз. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Неконтролируемая сердечная недостаточность. Индивидуальная непереносимость препарата. Беременность. Кормление грудью.

 

Глава 2

Новые противотуберкулезные вещества

На сегодняшний день, имеется  потребность в синтезировании новых противотуберкулезных веществ, способствующих сокращению курса лечения и борющихся с клинической устойчивостью туберкулезных бактерий. 
Одним из исследуемых противотуберкулезных веществ  является  природный антибиотик, производимый бактериями Dactylosporangium fulvum. Он называется «пиридомицин».. В 1953 году пиридомицин был впервые описан как антибиотик, который обладал активностью против различных микобактерий, включая микобактерии туберкулеза. 
Впервые синтезирование пиридомицина было изучено в 1968, более подробно он был изучен, совсем недавно, в 2011,когда было предложено  участие синтеза рибосомных пептид (NRPS) и Поликетид (PKS).

Внутриклеточная активность пиридомицина была исследована на производных микрофагов. Клетка была заражена микробактериями туберкулеза. Лечение проводили в течении семи дней изониазидом (INH) 1мг\мл, рифампицином (RIF) 1мг\мл, стрептомицин (STR) 10 мг\мл и пиридомицин (PYR) 10 мг\мл. 
Колонны рисунка1 определяют в единицах (CFU) эффективность воздействия веществ на зараженную клетку в течении семи дней. 
Целью данного исследования  было выяснить как пиридомицин уничтожает М. туберкулеза. 
Результаты показали, что если не лечить туберкулез в семидневный период, М. туберкулеза вырастает на 3 единицы, в то время как воздействие пиридомицина (10мг\мл) и рифампицина (1мг\мл) предотвращают любое размножение внутри макрофагов. Дополнительные исследования показали, что стрептомицин не влияет на рост внутриклеточных бактерий, в то время как изониазид смог сократить М. туберкулеза на 1 единицу. Исходя из этого делаем вывод ,что пиридомицин обладает свойствами проникать в макрофаги и ингибировать размножение и развитие клеток туберкулеза. 
Активная минимальная бактерицидная концентрация пиридомицина против М.туберкулеза 0.62-1.25мг\мл. 

 

Рисунок 1- Химическая структура и внутриклеточная активность пиридомицина 
А.) Химическая структура пиридомицина 
В.) Внутриклеточная активность пиридомицина, (где NT- необработанные образцы,

NT0- необработанные образцы в момент времени равный 0 
результаты представлены как средние значения с учетом стандартных ошибок)

 

Были проведены исследования восприимчивости изониазид устойчивых микробактерий InhA к пиридомицину. В результате чего было установлено, что с белком микобактерий – InhA, который является главной мишенью для антибиотиков. пиридомицин связывается таким способом, что побеждает лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий. Пиридомицин убивает микобактерии туберкулеза путем подавления активности ферментов InhA. Из данной информации можно сделать вывод, что даже при клинической устойчивости к препарату изониазида, пиридомицин предоставляет большие возможности в разработке средства для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза, обладая при этом еще одним немаловажным преимуществом, таким как оказание  низкой токсичности на организм человека,  в результате высокой избирательности для М.туберкулеза.

Другим исследуемым противотуберкулезным веществом является Benzothiazinones (BTZs) --перспективное новое соединение, способное уничтожить М.  туберкулеза в пробирке и в организме модели зараженной мыши. Минимальной активной концентрацией против М. туберкулеза является 1 мг\мл, что значительно меньше концентрации используемых противотуберкулезных веществ.

 
рисунок1A- структура BTZ043 и его нитро и серо производные. 

Бензотиазинон: пролекарство, которые может изменить декапренилфосфорил-β-D-рибоза 2'-эпимераза (DprE1) микобактерий туберкулеза. 

 Хотя цель BTZs был определен как DprE1, их детальный механизм действия остается неясным. Исследования показывают, что BTZs активируются в бактерии восстановлением необходимых нитрогрупп, которые затем специфически реагируют с остатком  цистеина в активной молекуле DprE1. 
Клеточной мишенью из BTZs в M. туберкулез является фермент DprE1 который является частью декапренилфосфорил-β-D-рибозы 2'-эпимеразу. DprE1 участвует в превращении декарпенирфосфорил- D- рибозы для декарпенирфосфорил - D- арабинозы, которое является единственным Araf донор для синтеза арабиногалактана и липоарабиноманнан в клеточной стенки микобактерий. Benzothiazinone BTZ043, который содержит нитро -группу в своей молекуле, является очень эффективным средством против микобактерий туберкулеза. 
BTZs представляют собой первый пример «самоликвидации» зараженных молекул, которые активируются путем сокращения нитрогруппы

Таким образом, полученные исследователями  данные обеспечивают подробное понимание  механизмов BTZ, чувствительности и сопротивления, и представляют собой важный шаг в развитии BTZs как противотуберкулезного вещества.

 

 

 

Глава 3

Способы снижения побочных эффектов противотуберкулезных препаратов

 
Не смотря на, разработку новых противотуберкулезных веществ и препаратов, актуальным остается вопрос о снижении побочных эффектов  данных препаратов.  
Фармацефтически побочные эффекты могут быть снижены путем добавления в лекарственную форму основы либо оболочки, что приведет к уменьшению всасываемости на уровне желудочно-кишечного тракта и тем самым убирая побочные эффекты связанные с расстройством желудка или заболеванием внутренних органов.

                      Примером могут служить противотуберкулезные ректальные суппозитории,которые  
содержат в качестве активных компонентов этионамид 0,175 г, изониазид 0,175 г, пиридоксина гидрохлорид 0,03 г, а также комплексную жировую основу - 2,62 г. Смесь данных компонентов позволяет избежать инактивацию препаратов ферментами желудочно-кишечного тракта метаболизма в печени и нежелательного действия на организм. Сочетание в данной лекарственной форме изониазида, обладающего высокой бактериостатической активностью, с этионамидом, усиливающим терапевтический эффект изониазида и действующим на рефрактерные и атипичные формы микобактерий туберкулеза, позволяет снизить терапевтические дозы препаратов до 1 таблетки. 
                      Так же, введение  дополнительных продуктов питания в повседневный рацион может значительно уменьшить токсико-аллергические реакции и аллергические реакции, вызванные стрептомицином, дигидрострептомицином, канамицином, биомицином, которые проявляются сыпью, подъемом температуры, эозинофилией, бронхоспазмом. Для устранения этих нежелательных реакций показано назначение внутрь глюконата кальция, димедрола, пипольфена, супрастина в возрастных дозировках, пантотената кальция  
Наиболее частыми побочными реакциями у детей при лечении этионамидом являются желудочно-кишечные расстройства. Переносимость этионамида улучшается, если больным давать соляную кислоту во время: еды, висмут (в обычных возрастных дозировках) вместе с этионамидом. Наиболее действенным средством, устраняющим побочные реакции от этионамида, является никотинамид или никотиновая кислота (0,005-0,01 г 2-,3 раза в день после еды). При побочных реакциях на этионамид следует заменить его гомологом - протионамидом, который дети и подростки переносят хорошо.  
Пиразинамид иногда вызывает диспепсические явления и нарушения функции печени. Они могут быть ослаблены или устранены применением творога, назначением метионина, витамина B12, иногда пиридоксина в обычных возрастных дозах.