Диффузный токсический зоб

Диффузный токсический зоб (ДТЗ, базедова болезнь, болезнь Грейвса)

Этиология и патогенез. К предрасполагающим факторам относятся:

1. Наследственная  предрасположенность. Генетическим  маркером является носительство  антигенов HLA-B8, DR3, DR35.

2. Очаги хронической  инфекции, особенно в нёбных миндалинах.

3. Наличие других  аутоиммунных заболеваний: сахарного  диабета 1-го типа, гипопаратироза, первичного гипокортицизма, витилиго, гнездного облысения.

Вспомогательную роль в этиологии диффузного токсического зоба играет гормональная перестройка  в период пубертата и во время климакса, приводящая к перенапряжению иммунной системы.

Пусковым механизмом, вызывающим заболевание, является нарушение  биосинтеза тироидных гормонов с  избыточной секрецией тироксина  в сосудистое русло, активация реверсии тироксина в трийодтиронин в клетках тирочувствительных тканей.

Клиническая картина. Многообразие клинических проявлений токсического зоба в ряде случаев  затрудняет своевременную диагностику  заболевания.

Ранние признаки характеризуются эмоциональной  лабильностью, нарушением сна, потливостью, сердцебиением, болями в области  сердца, дрожанием пальцев рук, похуданием при повышенном аппетите.

В стадии развернутой  клинической симптоматики обращают на себя внимание напряженный тревожный  взгляд, суетливость движений, мелкоразмашистый тремор пальцев рук и всего тела. Кожные покровы влажные, эластичные, наблюдается снижение тургора подкожной клетчатки. Окраска кожи в области век или всего тела может быть смуглой. Иногда бывает уплотнение кожи в области стоп и голеней (претибиальная микседема). Щитовидная железа обычно увеличена, диффузная при пальпации, различной плотности, подвижна, безболезненна.

У части больных  имеются глазные симптомы и проявления офтальмопатии: широкое раскрытие глазных щелей (симптом Дальримпля), блеск глаз, редкое мигание (симптом Штелльвага). отставание верхнего века от радужной оболочки в ходе движения глазного яблока вниз при фиксированном взгляде за движущимся предметом (симптом Грефе), нарушение конвергенции глазных яблок (симптом Мёбиуса), пигментация век (симптом Еллинека), экзофтальм, отечность век, конъюнктивы, нарушение трофики роговицы.

Изменения со стороны  сердечно-сосудистой системы занимают одно из ведущих мест в клинике ДТЗ и могут определять прогноз болезни. Прежде всего обращает на себя внимание тахикардия, отличающаяся стабильностью в покое, даже во время сна. Нарушение функции возбудимости проявляется экстрасистолией и мерцательной аритмией. Тоны сердца при аускультации звучные, усилены. Сердечная недостаточность развивается прежде всего у больных с мерцательной аритмией в связи с повышением нагрузки на правый желудочек. У больных диффузным токсическим зобом в зрелом и пожилом возрасте может быть ишемическая болезнь сердца с болевым синдромом типа стенокардического. Систолическое артериальное давление обычно повышено, а диастолическое снижено, что обусловливает увеличение пульсового давления.

Нарушения со стороны  органов пищеварения клинически проявляются в виде дисисптических расстройств: частый жидкий стул, иногда тошнота и рвота. Прогностически важным клиническим симптомом диффузного токсического зоба является поражение печени, связанное с токсическим действием избытка тироидных гормонов. У больных может развиться жировая дистрофия печени.

Поражение центральной  нервной системы проявляется  бессонницей, головной болью, головокружением. Функциональные нарушения симпатоадреналовой системы приводят к различным  вегетативным расстройствам. Частным  признаком болезни является тиротоксическая миопатия, которая характеризуется выраженной слабостью мышц.

Вовлечение в  процесс других эндокринных желез  сопровождается нарушением менструального цикла у женщин по типу двухфазного  с недостаточностью лютеиновой фазы или ановуляторного. У мужчин могут быть снижение потенции, гинекомастия. Отмечается нарушение функции надпочечников в связи с ускорением обмена кортизола и снижением резервных возможностей кортикального слоя, что приводит к развитию гипокортицизма. Наблюдается гиперплазия вилочковой железы. Лимфатические железы могут быть увеличены. При ДТЗ часто выявляется нарушение толерантности к глюкозе, может манифестировать аутоиммунный сахарный диабет.

По характеру  течения различаются легкая, средней  тяжести и тяжелая формы диффузного токсического зоба.

При легкой форме  потеря массы тела не превышает 10 % от исходной, нет признаков недостаточности  кровообращения, пульсовое давление не увеличено, тахикардия умеренная, не превышающая 100 ударов в I мин. В клинической  симптоматике преобладают нейровегетативные  проявления.

Средней степени  тяжести форма диффузного токсического зоба характеризуется потерей массы  тела до 20 %, значительным увеличением  пульсового давления, выраженной тахикардией (более 100 ударов в 1 мин). Может сопровождаться миопатическим синдромом.

Тяжелая форма диффузного токсического зоба характеризуется  значительной потерей массы тела, более чем на 20 %, тахикардией более 120 ударов в 1 мин, мерцательной аритмией, недостаточностью кровообращения, гепатопатией, миопатией, часто сопровождается тяжелой офтальмопатией.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз основан на анализе  клинических признаков (похудание  при хорошем аппетите, эмоциональная  лабильность, стабильная тахикардия, увеличение пульсового артериального давления, гиперплазия щитовидной железы, глазные  симптомы, тремор рук и всего тела). Трудности в постановке диагноза могут быть связаны с многосимптомным течением болезни или преобладанием одного из симптомокомплексов.

Диагностические ошибки имеют место в случаях, когда  заболевание не сопровождается увеличением  щитовидной железы и глазными симптомами. Первостепенное значение в диагностике  диффузного токсического зоба отводится  клинической симптоматике. Как правило, при развернутой клинической  картине диффузного токсического зоба диагноз не представляет трудностей. В случае начальных (с неполным симптомокомплексом) и легких форм этого заболевания диагностическое значение имеют следующие критерии: 
- увеличение содержания тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) в сыворотке крови (тироксин > 140 нмоль/л, трийодтиронин > 2,0 нмоль/л); 
- повышение уровня тироглобулина в сыворотке крови: снижение средних концентраций тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) менее 16 нмоль/л, снижение уровня тиротропного гормона менее 0,5 МЕД/л; 
- в ряде случаев — возрастание содержания пролактина в плазме крови (125,0±10,5 МЕД/л); 
- на ЭКГ: синусовая тахикардия, синусовая аритмия, высокий вольтаж зубцов, ускорение либо замедление предсердно-желудочковой проводимости, мерцательная аритмия, двухфазный либо отрицательный зубец Т; 
- при сканировании щитовидной железы с радиоизотопами йода или технеция при диффузном токсическом зобе отмечается диффузное повышение включения изотопа; 
- в биохимическом анализе крови: гипохолестеринемия (снижаются и другие фракции липидов), гипоальбуминемия, увеличение содержания гамма-глобулинов, снижение альбумин-глобулинового коэффициента, может быть гипербилирубинемия, повышение уровня трансаминаз; 
- в общем анализе крови могут быть лейкопения даже до начала тиростатической терапии, абсолютный или относительный лимфоцитоз, относительная или абсолютная нейтропения, тромбоцитопения, анемия; 
нарушения в свертывающей системе крови характеризуются уменьшением содержания протромбина, снижением агрегационной способности тромбоцитов; 
- изменения в иммунограмме: со стороны гуморального звена иммунитета — наличие в сыворотке крови тироидстимулирующих антител, антител к тироглобулину (больше 1:100); 
- со стороны клеточного звена иммунитета: снижение числа общих Т-лимфоцитов, уменьшение Т-супрессоров, повышение числа активированных Т-лимфоцитов.

При ультразвуковой сонографии отмечаются увеличение размеров щитовидной железы, неравномерные изменения эхогенности с очагами ее снижения.

В зависимости от ведущего клинического синдрома диффузный  токсический зоб необходимо дифференцировать со следующими заболеваниями: 1) нейроциркуляторная дистония и климактерический невроз; 2) ревмокардит и ревматический порок сердца; 3) атеросклеротический кардиосклероз и атеросклероз аорты; 4) хронический энтероколит; 5) туберкулез; 6) злокачественное новообразование щитовидной железы.

Общими признаками нейроциркуляторной дистопии и токсического диффузного зоба могут быть эмоциональная лабильность, потливость, тахикардия, склонность к артериальной гипертензии. Отличие токсического зоба от нейроциркуляторной дистонии заключается в прогрессирующем похудании, стабильности тахикардии, даже в состоянии покоя, во время сна. Особенностью артериальной гипертензии при рассматриваемом заболевании является увеличение пульсового давления. Наличие глазных симптомов и увеличенной щитовидной железы также свидетельствует о токсическом диффузном зобе наряду с показателями дополнительных методов диагностики, указывающими на повышение функции щитовидной железы (высокий уровень тироксина, трийодтиронина, низкое содержание холестерина в плазме).

Общими клиническими симптомами климактерического невроза  и токсического диффузного зоба являются раздражительность, плохой сон, плаксивость, чувство жара, повышенная потливость. Отличие токсического зоба от климактерического  невроза состоит в нарастающей  слабости и похудании, в то время  как в климактерическом периоде  наблюдается склонность к Увеличению массы тела, кроме того, чувство  жара у больных токсическим зобом  постоянно, а в климактерическом периоде отмечается в виде приливов, сменяющихся чувством зябкости. Дополнительные методы диагностики, констатирующие увеличение содержания в крови тироидных  гормонов, помогают постановке правильного  диагноза.

Общие признаки ревмокардита и токсического диффузного зоба: субфебрильная  температура тела, сердцебиение, одышка, общая слабость, боли в области  сердца. Отличия токсического диффузного зоба от ревмокардита заключаются в  стабильности тахикардии, звучных, усиленных  тонах сердца, прогрессирующем похудании  при хорошем аппетите, а также  наличии глазных симптомов и  увеличении щитовидной железы. При  дополнительных исследованиях отмечается повышение функции щитовидной железы, выявляются отрицательные острофазовые реакции на активность ревматизма.

Необходимость дифференцировать митральный стеноз и диффузный токсический  зоб возникает обычно при появлении  мерцательной аритмии. Общий признак  в этом случае — нарушение ритма  по типу мерцания предсердий. Отличие  токсического зоба от стеноза левого атриовентрикулярного отверстия состоит  в отсутствии характерного ревматического анамнеза, при аускультации сердца и на фонокардиограмме не выявляется протодиастолический шум, который  наблюдается у больных митральным стенозом, пульсовое артериальное давление сохраняет тенденцию к увеличению, при эхокардиографии отсутствуют  признаки поражения клапанов сердца. Лечение тиростатическими препаратами и блокаторами (B-адренергических рецепторов может привести к восстановлению синусового ритма при токсическом зобе.

Наличие мерцательной аритмии у лиц пожилого возраста может служить основанием для  проведения дифференциальной диагностики  между диффузным токсическим  зобом и ишемической болезнью сердца с нарушением ритма, развившейся на фоне атеросклеротического кардиосклероза. Общими признаками в подобных случаях являются одышка, отеки подкожной клетчатки, мерцание предсердий со склонностью к тахикардии. Отличия: при токсическом диффузном зобе отмечаются моложавый внешний вид больного, его подвижность и суетливость, выраженная потливость, похудание за короткий период, эластичность и смуглость кожных покровов, отсутствие гиперхолестеринемии, повышенная функция щитовидной железы при гормональном исследовании.

Дифференциальная  диагностика с атеросклерозом аорты  проводится по общему симптому увеличения пульсового давления в случаях слабо  выраженных клинических признаков  тиротоксикоза у лиц пожилого и старческого возраста. Отличие токсического зоба со стертой клинической симптоматикой, характерной для больных пожилого возраста, заключается в стабильности тахикардии, не поддающейся лечению гликозидами, эмоциональной лабильности, склонности к потливости, в снижении содержания холестерина крови и повышении содержания тироидных гормонов.

Вопрос о дифференциальной диагностике между токсическим  диффузным зобом и энтероколитом  возникает при появлении желудочно-кишечного  синдрома. Общие признаки — диарея и прогрессирующая потеря массы  тела. Отличия: при токсическом диффузном  зобе отмечается повышение систолического артериального давления, а при  энтероколите — артериальная гипотензия. У больных зобом не наблюдается  эффекта от лечения антибактериальными и ферментными препаратами, нет  существенных нарушений переваривающей способности желудка и тонкого  кишечника.

Общими признаками, свойственными хронической туберкулезной  интоксикации и токсическому диффузному зобу, могут быть субфебрильная температура, слабость, потливость, тахикардия, похудание. Отличия: при токсическом диффузном  зобе наблюдаются стабильность тахикардии, эмоциональная лабильность, увеличение размеров щитовидной железы и повышение  ее функции.

Резкое истощение  больного за небольшой промежуток времени и мышечная слабость предполагают проведение дифференциальной диагностики зоба со злокачественными новообразованиями. Отличие от злокачественных новообразований заключается в проявлениях тиротоксикоза при клиническом и гормональном исследованиях.

Лечение. Медикаментозная  терапия ДТЗ является основным методом  лечения, а хирургическое вмешательство  или терапия радиоактивным йодом  относятся к методам выбора при  неэффективности медикаментозной  терапии. Подобный подход связан с пересмотром  патогенеза ДТЗ и невозможностью устранения причины (то есть гиперпродукции тироидстимулирующих аутоантител) при субтотальной резекции щитовидной железы или радиойодтерапии. Медикаментозная терапия в любом случае применяется до полной ликвидации симптомов ДТЗ.

Комплексная медикаментозная  терапия ДТЗ включает в себя назначение тиростатиков, B-адреноблокаторов, синтетических гормонов щитовидной железы, иммунокорректоров, гепатотропных и анаболических препаратов.

Для тиростатической терапии наиболее эффективны следующие препараты: карбимазол, тиамазол (тирозол) и пропицил. В начале лечения применяются оптимальные терапевтические дозы, которые постепенно снижаются под контролем клинических симптомов и уровня свободной фракции Т3, и Т4, а также уровня TSH в крови.

Перечисленные препараты  блокируют синтез Т3 и Т4 на уровне йодированных тирозинов, что приводит к снижению циркулирующих в крови тироидных гормонов и способствует уменьшению симптомов тиротоксикоза. Кроме того, это единственные тиростатики, дающие иммуномоделирующий эффект, который проявляется в активации Т-супрессоров и подавлении Т-хелперов, снижении в крови титра тироидстимулирующих антител.

Критериями для  снижения дозы являются: нормализация массы тела, стабилизация артериального  давления, ликвидация вегетативных реакций. Лечение поддерживающей дозой проводится не менее 12 мес, так как ранняя отмена препарата неизбежно приводит к декомпенсации ДТЗ.

При назначении тиростатиков возможно развитие лейкопении, поэтому необходимо 1 раз в 7—14 дн делать общий анализ крови. Кроме того, возможны тошнота, кожная сыпь, боли в суставах. Обычно эти явления встречаются при использовании высоких доз тиростатиков (более 40 мг/сут). При развитии побочных явлений уменьшают дозу или прекращают дальнейший прием препарата. Бесконтрольное лечение тиростатиками может привести к развитию медикаментозного гипотироза, который подтверждается результатами теста с тиролиберином или повышением уровня TSH. Медикаментозный гипотироз сопровождается компенсаторным ростом щитовидной железы («струмогенный» эффект тирозола) или прогрессированием экзофтальма. Своевременное снижение дозы тирозола, сочетание его с тироидными синтетическими препаратами позволяет избежать этих побочных эффектов.

Для лечения ДТЗ  в случаях непереносимости перечисленных  препаратов может быть использован  карбонат лития. Препараты лития  снижают синтез тироидных гормонов на стадии образования йодтиронина и влияют на периферический метаболизм тироидных гормонов, увеличивая соотношение Т4:Т3.

Карбонат лития  назначается по 0,3 г 2—3 раза в день. Побочные явления — усталость, сонливость, жажда, выпадение волос, диспепсия, нарушения сердечного ритма. Появление указанных симптомов свидетельствует о передозировке препарата, что требует перерыва в лечении с последующим уменьшением дозы. Длительность лечения карбонатом лития не должна превышать 6 мес.

Комплексная терапия  ДТЗ нключает применение блокаторов B-адренергических рецепторов. Блокада B-адренергических рецепторов приводит к уменьшению проявлений тиротоксикоза (урежение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления). Кроме того, B-адреноблокаторы влияют на внетироидный метаболизм Т4, уменьшая образование из него Т3 и повышая образование малоактивной гормональной формы — реверсивного Т3 (обратный Т3). Непосредственно на функцию щитовидной железы эти препараты не влияют, поэтому целесообразно использовать их одновременно с тиростатическими препаратами. Средняя доза B-адрсноблокаторов (анаприлин, обзидан, тразикор) — 40—120 мг/сут. Терапия начинается с дозы 60—80 мкг/сут с увеличением ее до необходимой под контролем пульса и артериального давления. После достижения эутироид-ного состояния доза постепенно снижается. Продолжительность лечения — от 6 до 12 мес. Величина поддерживающей дозы колеблется от 20 до 40 мг/сут. Следует помнить, что на фоне лечебной дозы адреноблокаторов частота сердечных сокращений не может служить критерием компенсации ДТЗ.

В дополнение к тиростатикам и блокаторам B-адренергических рецепторов применяются гормоны щитовидной железы (левотироксин) для профилактики медикаментозного гипотироза, сопровождающегося увеличением размеров щитовидной железы. Доза тироидных гормонов устанавливается индивидуально. Назначение левотироксина целесообразно на фоне клинической компенсации тиротоксикоза.

Иммунокорригирующая терапия направлена на подавление образования аутоантител и нормализацию клеточных факторов иммунитета. Она является обязательным компонентом успешной медикаментозной терапии. Исчезновение в сыворотке крови больных ДТЗ тироидстимулирующих антител на фоне эутироидного состояния свидетельствует о прекращении аутоагрессии, то есть о наступлении ремиссии, получившей название «клинико-иммунологическая». По современным понятиям, только клинико-иммунологическая ремиссия может служить критерием полноценного лечения ДТЗ.

Для достижения клинико-иммунологической ремиссии наряду с тиростатиками, обладающими иммунокорригируюшими свойствами, применяются иммуносупрессоры (глюкокортикоидные препараты), иммуномиметики, используются методы гравитационной хирургии. Выбор препаратов для коррекции иммунологических сдвигов следует проводить с учетом состояния системы гуморального и клеточного звена иммунитета. Применяются неспецифические иммунокорректоры (аевит, метилурацил, нуклеинат натрия, пентоксил) курсами по 10—14 дн.

При повышении активности гуморального звена иммунитета, при  сочетании с офтальмопатией или претибиальной микседемой назначаются глюкокортикоиды, которые способствуют прекращению образования аутоантител. В лечении ДТЗ предпочтение следует отдавать синтетическим глюкокортикоидным препаратам (преднизолон, дексамстазон, медрол и т. д.).

В лечебный комплекс при ДТЗ включаются антигистаминные  препараты (тавегил, супрастин, диазолин), антисеротониновые препараты (перитол). Преимущество следует отдавать антисеротониновым препаратам, так как они способствуют нормализации массы тела, оказывают седативный эффект.

С целью коррекции  иммунного статуса при ДТЗ  применяются и методы гравитационной хирургии (гемосорбция и плазмаферез). Сущность методик плазмафереза и гемосорбции заключается в удалении из организма тироидстимулирующих аутоантител.

Для профилактики тиротоксического гепатоза применяются гепатопротекторы (карсил, катерген, эссенциале). С целью нормализации метаболических процессов могут быть назначены анаболические препараты (силаболин, нероболил, ретаболил).

При ДТЗ с сердечной  недостаточностью к лечению рекомендуется  добавить сердечные гликозиды. Появление  экстрасистолии или мерцательной аритмии  — показание для назначения антиаритмической терапии. Для восстановления сердечного ритма при ДТЗ на фоне базисной тиростатической терапии используются антагонисты кальция (верапамил).

При ДТЗ возможно развитие тиротоксической энцефалопатии, которая проявляется головокружением, бессонницей, возбуждением или нарушением координации, патологическими рефлексами, гипер - или анизорефлексией, парезами. При развитии тиротоксической энцефалопатии и повышении внутричерепного давления проводится дегидратационная терапия. С этой целью обычно используются осмотические диуретики и препараты, улучшающие мозговое кровообращение (циннаризин, стугерон, кавинтон — по 1 табл. 2—3 раза в день в течение месяца). Для нормализации метаболических процессов в ЦНС применяются аминалон, ноотропил.

Показания к хирургическому лечению: отсутствие клинической компенсации  на фоне правильно проводимой терапии  в течение 6—8 мес; отсутствие клинико-иммунологической ремиссии при отмене тиростатических препаратов в течение 2 лет; большие размеры щитовидной железы с признаками сдавления органов шеи, не поддающиеся медикаментозной коррекции.

Следует помнить, что  хирургическое лечение может  проводиться только на фоне клинико-гормональной компенсации тиротоксикоза. Вместе с тем при хирургическом лечении не устраняется этиологический фактор ДТЗ, поэтому первостепенное значение в лечении имеет медикаментозная терапия с обязательной коррекцией иммунного статуса.

Лечение радиоактивным  йодом. Лечение ДТЗ радиоактивным  йодом может быть рекомендовано  лицам, достигшим 40—45-летнего возраста и старше (нефертильный возраст). Основными показаниями для радиойодтераиии являются: тяжелые и осложненные формы ДТЗ и наличие сопутствующих заболеваний, препятствующих хирургическому лечению; рецидивы ДТЗ после хирургического лечения; отказ больного от операции при неэффективности комплексной медикаментозной терапии.

Противопоказания: ДТЗ в детском, юношеском возрасте, а также во время беременности и лактации; большие размеры зоба с симптомами сдавления органов  шеи и средостения.

Механизм действия радиоактивного йода основан на поглощении его щитовидной железой против градиента  концентрации и разрушающем действии радиоактивного излучения. Радиус действия гамма-терапии составляет 2—2,2 мм, поэтому прием радиоактивного йода не вызывает повреждения окружающих щитовидную железу органов и тканей. В щитовидной железе под действием 131I или 125I происходит разрушение фолликулярного эпителия и замещение его соединительной тканью.

Назначение радиойодтерапии целесообразно на фоне полной компенсации ДТЗ. Лечение проводится в специализированных стационарах врачом-радиологом. После радиойодтерапии в отдаленном периоде (через 8—10 лет и более) может развиться гипотироз.

В первые дни после  приема радиоактивного йода у ряда больных ДТЗ могут наблюдаться  явления острого гастрита, артралгии, лейкопения, болезненность щитовидной железы. Признаки гипертироза после приема радиоактивного йода исчезают через 2—4 мес, поэтому в течение указанного времени целесообразен прием поддерживающих доз тиростатиков и блокаторов B-адренергических рецепторов.

За период использования  радиойодтерапии не доказан онкогенный эффект лечебной дозы 111I на щитовидную железу, и этот метод успешно применяется во всех странах мира.

ДТЗ и беременность. Женщинам детородного возраста, страдающим ДТЗ, следует придерживаться принципа: «Я могу иметь ребенка после излечения  от тиротоксикоза». Если беременность все-таки наступила, лечение тиротоксикоза продолжается, но уменьшается доза тиростатических препаратов. На фоне беременности наблюдается уменьшение признаков тиротоксикоза в связи с повышением уровня тироксинсвязывающего глобулина.

Это положение определяет позицию по снижению дозы тиростатиков. Тератогенные свойства тиростатиков до настоящего времени не доказаны. Следует помнить, что при отмене тиростатических препаратов у плода может развиться тиротоксикоз, обусловленный действием тироидстимулирующих антител матери на его щитовидную железу. Отрицательное действие на плод слишком больших доз тиростатиков проявляется струмогенным эффектом и риском развития медикаментозного гипотироза, так как тиростатики проходят через плацентарный барьер.

При достижении компенсации  тиротоксикоза в случае необходимости проводится хирургическое вмешательство на щитовидной железе во втором триместре беременности.