Болезнь Мошковица

    Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) - это тяжелая окклюзивная тромботическая микроангиопатия, характеризующаяся системной агрегацией тромбоцитов, ишемией различных органов, выраженной тромбоцитопенией потребления и микроангиопатической гемолитической анемией с фрагментацией эритроцитов. Заболеваемость идиопатической ТТП составляет 4-5 случаев на 1 млн., 70% из которых составляют женщины. Летальность, даже при своевременной и правильной терапии, составляет 8-18 % в течение одного месяца. У 1/3 выживших наблюдается один и более эпизодов обострения через месяцы и годы.

   

ПАТОГЕНЕЗ ТТП

  Основу болезни составляет резкое повышение агрегации тромбоцитов с образованием тромбоцитарных (или гиалиновых) тромбов, состоящих из тромбоцитов и фактора фон Виллебранда (ФВБ), в мелких сосудах большинства органов. В первую очередь поражаются головной мозг, почки и легкие. Потребление тромбоцитов приводит к развитию тромбоцитопении, сужение просвета сосудов вызывает микроангиопатическую гемолитическую анемию (происходит механическое разрушение эритроцитов), ишемию важнейших органов.

В последние два десятилетия был сделан ряд фундаментальных открытий, осуществивших прорыв в понимании механизма ТТП. 1982 год: J.L. Moake с коллегами16 (США) в плазме 4 пациентов с рецидивирующей ТТП обнаружили “необычно большие” мультимеры ФВБ, по размеру они были подобны тем, которые секретируются мегакариоцитами и эндотелиальными клетками, а содержатся в α–гранулах тромбоцитов и тельцах Weibel–Palade эндотелиальных клеток.

 Выдвинутая гипотеза объясняла  наличие макромолекул ФВБ отсутствием у пациентов протеазы или дисульфидной редуктазы, которая их расщепляет. В качестве причины ТТП было предложено рассматривать макромолекулы ФВБ, вызывающие неконтролируемую агглютинацию тромбоцитов, тромбозы. 1996 год: H.–M. Tsai (Нью-Йорк, США) и М. Furlan, R. Robles, B. Lämmle18 (Берн, Швейцария) опубликовали в одном номере журнала “Blood” результаты своих исследований.                    Независимо друг от друга ими было установлено, что у больных ТТП есть дефицит металлопротеазы, уменьшающей размеры мультимеров ФВБ посредством их расщепления. Впоследствии (2001 г. 19) она была очищена и идентифицирована как ADAMTS–13 (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 motif). 1998 год: H.–M. Tsai, E.Ch.-Y. Lian (США) и М. Furlan, R. Robles, M.Galbucera с коллегами (Швейцария) сообщили в своих статьях, опубликованных в одном номере журнала “The New England Journal of Medicine”, об обнаружении у взрослых пациентов с приобретённой ТТП аутоантител класса IgG, ингибирующих активность металлопротеазы.

Снижение активности ADAMTS–13 выявлено при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС–синдром), при циррозе печени, уремии, острых воспалительных заболеваниях, в послеоперационном периоде. Но во всех перечисленных случаях уровень 7 активности ADAMTS–13 > 10%21 (в зависимости от метода оценки норма – 50–178%22). Крайне низкое значение этого показателя (/= 5% не исключает ТТП.

 КЛАССИФИКАЦИЯ ТТП

1.Наследственная  ТТП (синдром Upshaw-Schulman) встречается редко, наследуется по рецессивному механизму, вызывается мутациями гена ADAMTS-13, приводящими к дефициту фермента. Болезнь чаще проявляется в детстве, но иногда обнаруживается во взрослом возрасте. Интервалы хронической рецидивирующей ТТП - около 3 недель62. Описаны два брата с наследственной формой ТТП, проявившейся после 35 лет 63. Появление признаков заболевания иногда фиксируется после хирургической операции, на фоне инфекции.

2.Приобретённые  ТТП:

2.1. Идиопатическая  ТТП. – Некоторые авторы подразделяют  идиопатическую ТТП на острую  и рецидивирующую.

2.1.1. Острая  идиопатическая ТТП (как правило, фульминантная и часто, к сожалению, фатальная);

2.1.2. Рецидивирующая  идиопатическая ТТП. – Для ТТП  более характерно однократное  рецидивирование, хотя могут возникать и множественные рецидивы с нерегулярными интервалами. Большинство рецидивов фиксируется в течение года, но описаны случаи возврата болезни и через 10 лет после первого эпизода заболевания. Частота рецидива у пациентов, достигших ремиссии, – 11%–36%65.

2.2. Вторичные  ТТП:

2.2.1. ТТП, связанная  с беременностью, возникает в  до- и послеродовой период. Доля  таких больных среди пациентов с ТТП от 12 до 25%. Около половины случаев наблюдается в сроке до 24 недель, 10– 15% – в ранний послеродовой период.

2.2.2. ТТП, сопряжённая  с аутоиммунными болезнями (СКВ72, АФС73, болезнь Шегрена74, ревматоидный артрит, склеродермия, узелковый периартериит): эпизоды ТТП чаще развиваются на фоне течения системного заболевания, но иногда могут предшествовать установлению диагноза.

2.2.3. ТТП, развившаяся после приёма лекарственных препаратов (антибиотики, тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрель), хинин, хинидин, оральные контрацептивы, сульфаниламиды, цитостатики (блеомицин, цитарабин, митомицин, гемцитабин), иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус))может быть двух типов.

2.2.3.1. Острая  иммуноопосредованная лекарственная ТТП (тиклопидин, клопидогрель, возможно, хинин), тяжёлый дефицит ADAMTS-13 вызван появлением аутоантител.

2.2.3.2. Дозозависимая лекарственная ТТП (митомицин, циклоспорин, такролимус, циклофосфан).

2.2.4. ТТП  после трансплантации органов. –  Частота ТТП после аутологичной трансплантации костного мозга (ТКМ): 0,13–7%; после аллогенной ТКМ (аллоТКМ): 4,8–14%; время возникновения: 13-ый – 319-ый день после ТКМ (медиана – 44-ый день).

2.2.5. ТТП на  фоне инфекции.

2.2.5.1. ТТП, ассоциированная  с токсином кишечной палочки: инфекция, вызванная E. coli 0157:H7, чаще индуцирует ГУС, но некоторые случаи имеют типичные черты ТТП.

2.2.5.2. ВИЧ–ассоциированная  ТТП: частота ТМА (ТТП и ГУС) при  ВИЧ–инфекции выше, чем в популяции. В основном развивается в поздней стадии болезни, но может быть и первичным проявлением ВИЧ–инфекции.

2.2.6. ТТП при  онкологических заболеваниях: вероятность  возникновения TTП при опухолях  составляет 5%, половина всех случаев TTП при онкологических заболеваниях  развивается при аденокарциноме желудка.

 КЛИНИКА  ТТП

1.Тромбоцитопения (часто тяжелая):

– количество тромбоцитов < 30х109 /л – у большинства пациентов (ср. – 18х109 /л); – геморрагический синдром (геморрагии на коже (петехии), носовые, дёсенные и, реже, желудочно-кишечные кровотечения, меноррагии, субарахноидальные кровоизлияния, обильное кровохаркание);

2. Микроангиопатическая гемолитическая анемия:

– снижение гемоглобина (40–80 г/л);

– ретикулоцитоз;

 – шистоциты (фрагментированные эритроциты) в мазке крови (> 1% от общего количества эритроцитов) ;

 – гипербилирубинемия (за счет непрямой фракции);

– отрицательный прямой антиглобулиновый тест (отрицательная проба Кумбса);

 – повышение  уровня лактата дегидрогеназы (ЛДГ отражает как степень гемолиза, так и ишемию тканей);

3. Неврологические  нарушения:

– нарушение сознания вплоть до комы (наиболее часто);

– головная боль, судороги;

 – фокальные  нарушения (менее характерны (гемиплегия, нарушение зрения, афазия, парезы));

4. Поражение  почек:

 – микрогематурия (наиболее характерна);

 – протеинурия (наиболее характерна);

– цилиндрурия;

– повышение креатинина (около половины больных);

– острая почечная недостаточность (менее характерна);

– нефротический синдром (очень редко);

5. Лихорадка (чаще – неправильной формы, нехарактерна  очень высокая температура с  потрясающими ознобами).

При ТТП у значительной части пациентов (35%) возникает абдоминальный синдром (сильные боли в животе, тошнота, рвота), обусловленный абдоминальной ишемией. Редкой манифестацией ТТП может быть: панкреатит, гепатит, рабдомиолиз, острый респираторный дистресс-синдром, инфаркт миокарда, неокклюзивная мезентериальная ишемия, периферический ишемический синдром, гангрена кожи.

При осмотре больного могут выявляться: бледность кожи и сли-зистых, пурпура, желтуха, увеличение селезёнки (редко), артериальная гипертензия (редко). Лабораторные исследования:

− количество лейкоцитов нормальное или незначительно увеличено;

− протромбиновое время и активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) обычно в норме или незначительно увеличено;

 − на  поздних стадиях может присоединяться ДВС–синдром.

 Шистоциты (фрагментированные эритроциты). – Форма выявляемых в мазке крови шистоцитов разнообразна. Обломки эритроцитов могут иметь вид: полудиска с двумя – тремя острыми выступами (шлемообразный), треугольника, маленького неправильной формы фрагмента30. Шистоциты при ТТП составляют в среднем 8,35% от общего количества эритроцитов (1–18,4%), норма: 0,05–0,08% (0–0,27%). В течение первых двух дней в крови больных ТТП увеличения количества шистоцитов может не быть. При компьютерной томографии головы могут быть обнаружены интракраниальные кровоизлияния, инфаркты.

ДИАГНОСТИКА ТТП.

 Пока  не существует доступных тестов  для диагностики ТТП. С целью  раннего выявления пациентов с ТТП в практику были введены первичные диагностические критерии, сочетание которых (диада), при условии отсутствия других клинически установленных причин заболевания, считается достаточным основанием для диагноза

ТТП. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ДИАДА:

1. Тромбоцитопения;

2. Микроангиопатическая (неиммунная) гемолитическая анемия (МАГА).

ЛЕЧЕНИЕ ТТП

Базисная терапия ТТП. ƒ Начать лечение желательно в течение первых суток болезни; ƒ Терапия должна включать ПЗ: 40–60 мл/кг массы в сутки.ƒ Следует проводить инфузии больших доз СЗП (или криосупернатантной): 25–30 мл/кг массы в сутки.

Некото-рые режимы в дополнение к ПЗ с первого дня лечения ТТП предусматривают назначение глюкокортикостероидов (преднизолон (1 мг/кг мас- сы)/метилпреднизолон (2 мг/кг массы в/в) или пульс-терапия (по 1 г в/в – 3 дня)). Гормонотерапию продолжают до получения полного ответа, затем начинают медленное снижение дозы до отмены. Имеются данные о результативности монотерапии гормонами при лёгких формах ТТП.

Антитромбоцитарные агенты (дезагреганты): низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (75–375 мг/сутки) назначаются, если количество тромбоцитов больше 50х109 /л 108, часто – в сочетании с дипи- ридамолом (400 мг в сутки) .

Вспомогательная терапия Трансфузии эритроцитов: назначаются по клиническим пока заниям. Трансфузии тромбоцитов: обычно противопоказаны! Могут вызвать резкое ухудшение и гибель пациента. Проводятся лишь при угро-жающих жизни кровотечениях.

 Фолиевая  кислота: по мнению ряда исследователей, препарат це-лесообразно назначать всем пациентам.

Гемодиализ: часть больных с почечной недостаточностью нуждает-ся в его проведении. Оценка ответа на терапию Эффективность базисной терапии оценивают через 7 дней лечения. Количество тромбоцитов – наиболее важный параметр оценки результата терапии.

 Ответом  на терапию является: – устранение  неврологических симптомов, – нормализация  количества тромбоцитов (>/= 150х109 /л), – восстановление уровня ЛДГ, – стабилизация уровня гемоглобина. Считается целесообразным осуществлять  ПЗ: – ежедневно до получения  ответа на терапию – затем  – ещё в течение как минимум двух дней. Нет клинических параметров, определяющих оптимальную продол- жительность терапии. ! После принятия решения о прекращении ПЗ следует особенно внимательно следить за динамикой тромбоцитов. После отмены ПЗ типично крайне быстрое обострение, проявляющееся падением тромбоцитов и требующее возобновления ежедневной плазмозаменной терапии (частота возврата болезни – 29–82%). Возможность отказа от ПЗ у каждого конкретного пациента определяется опытным путём. Консолидирующая терапия. – С целью предотвращения ухудшения состояния больного в некоторых клиниках после получения ответа проводится консолидирующая терапия – снижение частоты ПЗ до 2–3 раз в неделю. Консолидация выполняется в течение 2–4 недель.

Обострение: – нарастание тромбоцитопении, возникновение других симптомов болезни после получения ответа на терапию на фоне проведения ПЗ; – возвращение тромбоцитопении после отмены ПЗ в течение месяца. Обострение требует интенсификации лечения. Рефрактерность к базисной терапии (плохой ответ) 114 после 7 дней лечения: – персистирующая тромбоцитопения (< 150х109 /л) или – повышенный уровень ЛДГ.

 Лечение  рефрактерной болезни. Нет единой тактики лечения рефрактерных больных: – при отсутствии эффекта от ПЗ целесообразно применение криосупернатантной плазмы; – при угрожающем жизни состоянии необходимо увеличить объём заменяемой плазмы в два раза; – если до этого этапа лечения терапия не включала глюкокортикостероиды, после фиксации рефрактерности они назначаются; – в разных протоколах к ПЗ и глюкокортикостероидам добавляются различные препараты.

 – При  лечении рефрактерной к плазмозаменной терапии болезни используют винкристин, циклофосфамид, йиклоспорин A, азатиоприн, ритуксимаб.

Литература:

Л.Б. ФИЛАТОВ ТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА (БОЛЕЗНЬ МОШКОВИЦА)

Методическое пособие 
Терещенко  Ю.АМосков  В.И.Лаврова  Г.Д.Замятина В.И. Терещенко С.Ю.

Издание: Сибирское медицинское обозрение