Болезнь Берже

Болезнь Берже

В нашей стране одной из главных причин хронической  почечной недостаточности является гломерулонефрит, течение и прогноз которого, согласно современным представлениям, зависят от иммуновоспалительных механизмов повреждения почечной ткани. При преимущественном отложении иммунных комплексов, содержащих иммуноглобулины А (IgA) в мезангии клубочков развивается так называемая IgA-нефропатия (IgAN), или болезнь Берже. Этот вид гломерулонефрита является самым распространенным в мире: заболеваемость оценивается как 5 случаев на 100 000 населения [1]. В европейской, североамериканской и австралийской популяциях его частота достигает 10–12% всех гломерулонефритов, а в азиатской — до 30%. IgA-нефропатия лидирует по распространенности в Японии, где ее частота составляет до 50% всех случаев гломерулонефрита.

Впервые IgA-нефропатия была описана в 1968 г. Berger и Hinglais под  названием «межкапиллярные отложения IgA-IgG» на основании 55 случаев нефропатии с «идиопатическим отложением IgA в мезангии» [2]. Описанные в этом исследовании случаи отличались относительно благоприятным течением с редким развитием артериальной гипертензии  и почечной недостаточности. Дальнейшее изучение выделенной Berger и соавт. патологии  показало разнородность этой группы нефритов и возможность тяжелого и быстропрогрессирующего течения  заболевания.

Дебют заболевания  отмечается чаще в молодом возрасте. Соотношение мужчин и женщин среди заболевших расценивается как 2:1, в Японии до 6:1.

Этиология и патогенез  болезни Берже, несмотря на постоянное и тщательное изучение, до конца не ясен. Наряду с идиопатическими формами распространены IgA-нефропатии в рамках заболеваний желудочно-кишечного тракта (в первую очередь целиакии [3], а также воспалительных болезней кишечника, болезней печени), системных заболеваний (системной красной волчанки (СКВ), ревматоидного артрита, болезни Бехтерева), псориаза, саркоидоза и пр. Как возможные этиологические факторы обсуждаются инфекционные (вирусы гепатита В, герпес-вирусы, E. coli, грибы, палочка Коха и др.), пищевые (глютен, альфа-лактальбумин, бета-лактальбумин, казеин и др.) и эндогенные антигены (при опухолях лимфоидной ткани — лимфогранулематозе, лимфоме). Существуют также свидетельства генетической предрасположенности к развитию болезни Берже. Показана ассоциация IgA-нефропатии с аутосомно-доминантными мутациями 6q22-23 хромосомы, описана связь между IgA-нефритом и HLA BW35 и HLA-DR-4 антигеном. Выявлена связь прогрессирования IgA-нефропатии с полиморфизмом гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Патогенез

Известно, что при IgA-нефропатии происходит увеличение концентрации иммунных комплексов, содержащих IgA, как  в результате повышения продукции  антител, так и в результате нарушения  их клиренса. Основная гипотеза патогенеза, распространенная в настоящее время, предполагает аномальное гликозилирование и полимеризацию IgA с отложением иммунных комплексов, содержащих аномальный IgA в клубочках, с активацией лейкоцитов и каскада воспаления. В норме в сыворотке человека циркулирует преимущественно мономерный IgA, полимерные же формы, секретируемые слизистыми оболочками, практически не попадают в циркуляцию. Эта гипотеза подтверждается рядом исследований. В 2003 г. Haddad E. и соавт. показали снижение синтеза мономерного IgA в слизистых и увеличение продукции полимерного IgA в костном мозге при IgA-нефропатии [4]. На основании исследования Kar Neng Lai и соавт. предположено, что дефектный по галактозе и сиаловым кислотам IgAl сыворотки, вероятно, продуцируется лимфоидными клетками слизистых [5], однако механизм переноса его в кровь остается неизвестным.

В результате изменения  структуры молекулы IgA происходит нарушение  его клиренса клетками печени —  на клетках печени экспрессируется  асиалогликопротеиновый рецептор — ASGPR, распознающий конечные остатки галактозы  и катаболизирующий IgA. Кроме того, страдает процесс образования комплекса  антиген–антитело, в т. ч. и за счет взаимодействия с Fc-рецептором. Дегликозилированный IgA полимеризуется и приобретает  сродство к внеклеточным белкам —  фибронектину, ламинину, коллагену IV типа. В результате изменения С3-связывающего сайта на молекуле IgAl нарушается процесс  активации системы комплемента. Недостаточно гликозилированный IgA начинает выступать как антиген — увеличивается  продукция IgA и IgG против недостаточно гликозилированного IgA. Кроме того, было показано, что недостаточно галактозилированный IgA больных IgA-нефропатией значительно увеличивает апоптоз и синтез N0 мезангиальными клетками в сравнении с IgA здоровых [6]. Связывание иммунных комплексов мезангиальными клетками почечного клубочка с образованием депозитов IgA приводит к активации системы комплемента, запускает синтез различных цитокинов и факторов роста клетками почек и циркулирующими клетками, что приводит к характерным гистопатологическим признакам.

IgA-нефропатия относится  к мезангиопролиферативным гломерулонефритам,  т. е. нефритам, при которых  провоспалительные и профибротические  изменения, вызываемые активацией  системы комплемента и продукцией  цитокинов, локализуются преимущественно  в мезангии клубочков. Эти изменения  характеризуются пролиферацией  мезангиальных клеток почечных  клубочков, расширением мезангия, отложением иммунных комплексов  в мезангии клубочка и субэндотелиально. Это самая распространенная морфологическая форма хронического гломерулонефрита, объединяющая целую группу вариантов заболевания.

Клинические проявления

Клинические проявления болезни Берже примерно у 50% больных заключаются в синфарингитной макрогематурии, т. е. макрогематурии (часто видимой невооруженным глазом), возникающей на фоне лихорадочных респираторных заболеваний. Известно, что УФ-облучение усиливает гематурию, возможно также появление ее после вакцинаций, кишечных инфекций или тяжелой физической нагрузки. Некоторые пациенты отмечают при этом тупые боли в поясничной области. Возможно стойкое или транзиторное повышение артериального давления (АД). Преходящая острая почечная недостаточность (ОПН) наблюдается редко и, вероятно, вызывается обструкцией канальцев эритроцитарными цилиндрами. Чаще всего со временем функция почек полностью восстанавливается.

При латентном течении IgA-нефропатии, которое встречается  гораздо чаще, наблюдается микрогематурия (т. е. эритроцитурия более 3–4 эритроцитов  в поле зрения), часто сопровождаемая небольшой (менее 0,5 грамма в сутки) протеинурией (ПУ). У части больных отмечаются артралгии, миалгии, синдром Рейно, полинейропатии, гиперурикемия.

При развитии нефротического синдрома (ПУ выше 3 г/сут, гипоальбуминурия, гиперлипидемия) отмечаются нарастающие  гипоонкотические отеки, иногда вплоть до развития асцита и анасарки, гиповолемия. В таких ситуациях на первый план выходит профилактика осложнений — нефротического (кининового) криза с болями в животе и рожеподобной кожной эритемой, гиповолемического шока, тромбозов, тяжелых инфекций, недостаточности кровообращения.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Диагноз ставится на основании  клинических проявлений и результатов  лабораторной диагностики (прежде всего  — наличие макро- или микрогематурии). У существенной части больных повышено содержание IgA в сыворотке крови с преобладанием его полимерных форм. По мнению большинства исследователей, степень его повышения не отражает степени активности нефропатии и не влияет на прогноз. Однако в отсутствии данных биопсии при латентном течении заболевания диагностическим критерием IgA-нефропатии считают повышение уровня IgА в сыворотке крови выше 3,15 г/л [6]. Наблюдаются также высокие титры IgA, содержащих иммунные комплексы. Уровень комплемента обычно в норме.

Основным методом диагностики  является биопсия почки с морфологическим  исследованием биоптата. При световой микроскопии препарата обнаруживается увеличение количества клеток в мезангиуме и увеличение количества мезангиального внеклеточного матрикса. При иммуногистохимическом  исследовании обнаруживается накопление IgA в мезангиуме в виде сливающихся  между собой отдельных гранул, часто в сочетании с C3 и IgG (рис.) [7].

Дифференциальный диагноз  проводят в первую очередь с урологической  патологией, сопровождающейся гематурией: мочекаменной болезнью, опухолями почек  и мочевыводящих путей, туберкулезом органов мочевыводящей системы  и др. Цистоскопия для данной категории  пациентов по-прежнему остается «золотым стандартом» диагностики, хотя ее диагностическая  ценность у молодых пациентов (до 40 лет) невысока, так как риск возникновения  рака мочевого пузыря в данной возрастной группе незначителен. Современные методы лучевой диагностики — ультразвуковое сканирование, рентгеновская или магнитно-резонансная компьютерная томография позволяют хорошо визуализировать не только верхние мочевые пути, но и мочевой пузырь и обладают несомненными преимуществами перед цистоскопией с точки зрения переносимости и риска повреждения нижних мочевых путей. Однако они не позволяют полностью исключить опухоль мочевого пузыря и у больных с высоким риском ее развития должны быть дополнены цистоскопией.

Наличие ПУ (более 0,3 г/л), наряду с появлением в осадке эритроцитарных цилиндров, свидетельствует в пользу гломерулярных, тубулярных или непочечных заболеваний. Отличить IgA-нефропатию от других нефропатий (болезнь тонких базальных мембран, синдром Альпорта и пр.), протекающих со сходными проявлениями, иногда возможно лишь морфологически. Так, при болезни тонких базальных  мембран, наследуемой по аутосомно-доминантному типу, при отсутствии IgA-депозитов  в почечной ткани, отмечается существенное истончение базальной мембраны клубочка, измеряемой при электронной микроскопии. В пользу наследственного, сцепленного  с Х-хромосомой синдромом Альпорта может свидетельствовать нейросенсорная тугоухость, деформация хрусталика, лейомиоматоз.

Принято выделять две основные формы IgA-нефропатии: первичная IgA-нефропатия, или болезнь Берже, и вторичная IgA-нефропатия, которая является следствием других заболеваний. Неясна связь IgA-нефропатии с геморрагическим васкулитом (пурпурой Шенлейна–Геноха), при котором наблюдается сходная морфологическая картина в почках в сочетании с повышением в сыворотке IgA-нефропатии, в связи с чем некоторыми авторами допускается, что IgA-нефропатии является моноорганной формой геморрагического васкулита.

Известно около 30 заболеваний, сопряженных с отложением IgA в  почках:

• пурпура Шенлейна–Геноха;
• целиакия, в т. ч. субклинические формы;
• неспецифический язвенный колит;
• болезнь Крона;
• герпетиформный дерматит;
• псориаз;
• кистозный фиброз;
• саркоидоз;
• рак легкого;
• опухоли кишечника;
• моноклональная IgA-гаммапатия;
• неходжкинские лимфомы;
• рак поджелудочной железы;
• ВИЧ;
• инфекции, вызываемые Mycoplasma;
• токсоплазмоз;
• цирроз печени;
• хронический гепатит;
• гепатит В;
• гемосидероз легких;
• криоглобулинемия;
• полицитемия;
• СКВ;
• синдром Шегрена;
• ревматоидный артрит;
• склеродермия;
• множественная миелома;
• болезнь Бехчета;
• анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева).

Ведение больных с IgA-нефропатией

Течение и прогноз вторичных  форм IgA-нефропатии чаще всего зависят  от активности основного заболевания, и контроль над ним позволяет  добиться контроля над течением нефропатии.

Прогноз идиопатической IgA-нефропатии относительно благоприятный. Почечная недостаточность, которая развивается  у 15–30% больных в течение 15 лет, прогрессирует  медленно. Факторами, ухудшающими прогноз, являются:

• мужской пол;
• выраженная ПУ (более 1 г/сут);
• почечная недостаточность (креатинин сыворотки выше 150 мкмоль/л);
• выраженность гематурии (более 50–100 в п/зр);
• артериальная гипертензия;
• тяжесть морфологических изменений в биоптате (гломерулосклероз, наличие полулуний, синехий, иммунных депозитов в капиллярных петлях, выраженность пролиферации, изменений в тубулоинтерстиции: атрофии канальцев, интерстициального фиброза и пр.);
• метаболические нарушения (гиперурикемия, гиперлипидемия);
• возраст;
• наследственность (носительство DD полиморфного маркера I/D гена АПФ).

Старший возраст на момент дебюта заболевания ассоциирован с  более выраженными склеротическими  и тубулоинтерстициальными изменениями. Описаны также ухудшающие прогноз  факторы при семейных случаях  болезни Берже (аутосомно-доминантные  мутации 6q22-23, полиморфизм генов  бета2-гликопротеина 1, ICAM-1, развитие нефропатии в одном поколении) [8, 9].

В 20–50% случаев она может  рецидивировать после трансплантации почки [11]. При этом отмечается лучшая выживаемость трансплантата, чем при  других нефропатиях. При болезни  Берже не рекомендуется пересадка  от близких родственников.

Вариабельность клинических  и патофизиологических проявлений IgAN до сих пор не позволяет найти  общепринятый подход к лечению заболевания. Прогноз у каждого отдельного больного, даже с учетом установленных  клинических и морфологических  прогностических факторов, далеко не всегда очевиден.

Единого подхода нет даже в отношении целесообразности устранения очагов инфекции (тонзилэктомия, аппендэктомия). Традиционно считается, что тонзилэктомия  снижает число эпизодов макрогематурии, а иногда даже уровень ПУ и уровень IgA в сыворотке. Однако многие авторитетные исследователи ставят под сомнение результаты старых работ, утверждающих эффективность тонзилэктомии, поскольку они имеют серьезные методологические погрешности и не соответствуют современным принципам доказательной медицины [11]. Большинство авторов сходится на мнении, что данные о возможном положительном влиянии тонзилэктомии на прогрессирование болезни Берже требуют всестороннего изучения и проверки на современном уровне.