Базально - клеточный рак кожи

                                                                                            На правах рукописи

 

 

 

 

ТАРАНЕЦ  ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА

 

 

 

 

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ  ТЕРАПИЯ БАЗАЛЬНО-КЛЕТОЧНОГО

 

РАКА КОЖИ С ЛОКАЛЬНЫМ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ

 

ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА ХЛОРИНОВОГО РЯДА

 

 

 

 

                             14.00.11 – кожные и венерические  болезни

                             14.00.19 – лучевая диагностика, лучевая терапия

 

 

 

              

                                                АВТОРЕФЕРАТ

                    

                            диссертации на соискание ученой  степени

                                       кандидата медицинских наук

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                     Москва 2007 г.  

 

 

 

     Работа  выполнена в ГУ-Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского

 

Научные руководители:

 

Засл. деят. науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Владимир Алексеевич Молочков

 

доктор медицинских наук Юрий Сергеевич Романко

 

Официальные оппоненты:

 

доктор медицинских  наук, профессор Владислав Юсуфович Уджуху (Российский государственный медицинский университет)

доктор медицинских наук Оразахмет Керимбаевич Курпешев

(ГУ-Медицинский радиологический  научный центр РАМН)

 

Ведущая организация: ГУ - Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации  состоится «___»___________________ 2007 г.  в

«________» часов на заседании  диссертационного Совета Д.208.040.10

Московской медицинской  академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119992

Москва, ул.  Трубецкая 8, стр.2.

С диссертацией можно  ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО - Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, 49.

 

Автореферат разослан «______»____________________2007 года

 

Ученый секретарь

диссертационного совета Д.208.040.10

доктор медицинских  наук, профессор Светлана Ильинична  Эрдес

 

 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность  проблемы

 

 

Актуальность  темы исследования: Доля злокачественных опухолей кожи в структуре онкологической заболеваемости  России составляет 11-12%, причем они занимают 2-3 место по частоте, после рака легких, желудка, молочной железы (Чиссов В.И. и др., 2004). Наибольшую  частоту среди них составляет базально-клеточный рак кожи (БКРК) - опухоль с местнодеструирующим ростом и редким метастазированием. При этом доля   БКРК в общей структуре новообразований кожи составляет 70-90% (Борисова С.В., 1998; Журавель В.Г., 1998; Сергеев Ю.В. и др., 1999; Шенталь В.В. и др., 2000; Кулагин В.И. и др., 2000; Снарская Е.С. и др., 2003). Частота рецидивирования первичного БКРК в зависимости от используемых методов лечения варьирует от 1,2 до 42,9%, а рецидивного – от 4,8 до 80,0% (Сухова Т.Е., 2001; Молочков В.А. и др., 2005). Высокая частота рецидивирования наряду с преимущественной локализацией на коже головы и шеи, нарастание частоты первично-множественного БКРК обуславливают важное практическое значение совершенствования методов лечения этой опухоли (Silverman M.K., 1991; Сергеев Ю.В., Борисова С.В., 1999; Пачес А.И., 2000; Писклакова Т.П., 2004).

В России с 1992 года для лечения злокачественных новообразований кожи применяется метод фотодинамической терапии (ФДТ) (Странадко Е.Ф., Рябов М.В., 1999),  основанный  на способности определенных химических веществ – фотосенсибилизаторов, накапливаться в опухолевой ткани и под воздействием кванта света определенной длины волны, вызывать фотохимические реакции, приводящие к гибели опухолевых клеток (Pass H.J., 1993; Ochsner M., 1997; Якубовская Р.И., 2004). Эффективность ФДТ рака кожи зависит от  стадии опухолевого процесса, химической структуры и дозы фотосенсибилизатора, параметров лазерного облучения (Иванов А.В., 1996; Рябов М.В., Странадко Е.Ф., 1999; 2002; Якубовская Р.И., Кармакова Т.А., 2004; Kelty C.J., Brown N.J., 2002; Leman J.A., Morton C.A., 2002).

При внутривенном введении фотосенсибилизатора препарат накапливается в опухолевой ткани, а также в коже, слизистых оболочках, в органах с высокой метаболической активностью (Иванов А.В., 1996; Вакуловская Е.Г., Шенталь В.В., 1999). Фотосенсибилизаторы, вводимые в организм внутривенно, специфически аккумулируются клетками опухоли (Ochsner М., 1997), хотя ряд других авторов отмечают, что строгой специфичности взаимодействия фотосенсибилизаторов с опухолевыми тканями нет и накопление фотосенсибилизатора в коже, даже в небольших концентрациях, достаточно для запуска фотохимических реакций после воздействия дневного света (Чичук Т.В. и др., 1999). В тоже время после сеанса ФДТ при несоблюдении профилактических мер у пациентов возможно развитие гиперемии, отека, ожогов открытых участков тела с последующей пигментацией (в том числе стойкой), дерматитов различной степени выраженности, конъюнктивита. Для профилактики кожной фототоксичности  требуется соблюдение светового режима, начиная с момента введения фотосенсибилизатора. Длительность его соблюдения различна и зависит от применяемых фотосенсибилизаторов. При использовании фотосенсибилизаторов первого поколения (производные гематопорфирина, отечественный фотосенсибилизатор «Фотогем») этот срок  достигает 1 месяца, второго поколения - фталоцианинов (фотосенсибилизатор «Фотосенс») – 6 месяцев, хлоринов – до трех дней (Sharman W.M. et al., 1999;  Stranadko E.F. et al.,  2000; Kato H. et al., 2003).

Отрицательной особенностью внутривенного введения фотосенсибилизатора является и его накопление в органах с высокой метаболической активностью,  прежде всего в паренхиматозных органах: печени, почках, селезенке, легких, поджелудочной железе, что может приводить к нарушениям их функции. Исходя из этого, обязательным условием при проведении ФДТ является оценка состояния внутренних органов, особенно у лиц пожилого возраста (Jori G., 1995). 

Вышеперечисленных недостатков можно избежать при локальном введении фотосенсибилизаторов.

В литературе имеются сведения о возможности внутритканевого  введения раствора фотосенсибилизатора производного гематопорфирина  (Wilson B.D. et al., 1992; Странадко Е.Ф. и др., 2002), а также препарата хлоринового ряда «Фотодитазина» (Ярославцева-Исаева Е.В., 2005).

Однако, в доступной нам литературе мы не встретили сообщений о применении фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолона» при внутритканевом введении в опухоль, об оптимальном соотношении дозы этого фотосенсибилизатора и плотности энергии лазерного излучения, а также об эффективности ФДТ с локальным введением этого фотосенсибилизатора в зависимости от клинической формы БКРК.

 

Целью настоящей  работы явилась экспериментально-клиническая разработка метода фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи с локальным (внутриочаговым) способом введения фотосенсибилизатора, активным веществом которого является хлорин е6.

 

В соответствии с целью были поставлены следующие 

задачи исследования:

1. Изучить влияние фотосенсибилизатора, активным веществом которого является  хлорин е6 («Фотодитазин») на кинетические и морфологические характеристики саркомы М-1;

2. Изучить морфологические  особенности саркомы М-1 после ФДТ с фотосенсибилизатором, активным веществом которого является хлорин е6 («Фотодитазин») при использовании различных доз лазерного излучения;

3. Разработать метод ФДТ больных БКРК с внутритканевым введением фотосенсибилизатора, активным веществом которого является хлорин е6 («Фотолон»);

4. Провести сравнительную  оценку эффективности ФДТ БКРК при парентеральном и внутриочаговом введении фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолон»;

5. Провести сравнительную  оценку экономической  эффективности  ФДТ БКРК при парентеральном и внутриочаговом введении фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолон».

                                    

Научная новизна  исследования:

 

Научная новизна исследования заключается в совершенствовании и дальнейшей экспериментально-клинической разработке нового направления в дерматологии и радиологии – фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи, являющейся неионизирующим методом, для улучшения результатов лечения больных злокачественными опухолями кожи и разработке новых методов ФДТ. Установлена высокая эффективность фотодинамической терапии с локальным (внутриочаговым) введением фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолон» при различных клинических формах базально-клеточного рака кожи.

 

Практическая  значимость работы:

 

Разработанный метод  фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи с локальным (внутриочаговым) использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолон» внедрен в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, полученные результаты внедрены в работу кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова.  

    

 

Положения, выносимые на защиту:

 

Метод фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи с внутритканевым введением фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолон» эффективен при всех клинических формах базально-клеточного рака кожи. Метод позволяет увеличить эффективность лечения за счет увеличения дозы фотосенсибилизатора непосредственно в опухоли; избежать побочных реакций, связанных с внутривенным введением препарата; не требует соблюдения светового режима. Метод является экономически более выгодным по сравнению с внутривенным использованием, позволяя экономить в среднем 6973,62 руб. в каждом случае лечения; может применяться повторно и многократно. Рекомендовано проводить терапию в амбулаторных условиях.

 

Апробация работы:

 

Предлагаемый метод  апробирован и внедрен в практику  в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Материалы и основные положения диссертации доложены:

• на научно-практических конференциях «Социально-значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика»  в 2005 г.; 2006 г.;
• на научно-практической конференции «Пролиферативные заболевания кожи» в 2006 г.;
• на научно-практической конференции дерматовенерологов центрального федерального округа РФ в 2007 г.;
• на заседании Московского областного общества дерматовенерологов в 2006 г., 2007 г.

Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова, отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГУ-МОНИКИ  им. М.Ф. Владимирского.

 

Публикации  материалов исследования:

 

Основные положения диссертации изложены в 11 печатных работах:   статьях и тезисах  докладов.

 

Структура диссертации:

 

Диссертация изложена на 134 страницaх машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных исследований, главы оценки экономической эффективности локального использования фотосенсибилизатора, заключения, выводов, иллюстрирована 24 таблицами, 46 рисунками,1 диаграммой. Библиографический указатель включает 87 отечественных и 99 иностранных источников.  

 

Материалы и  методы исследования

 

Работа выполнена на основании  анализа результатов  экспериментального изучения эффективности фотодинамической терапии и клинического обследования и лечения больных БКРК Т_1-3N₀M₀. В исследование включены 62 больных БКРК, которым проведена ФДТ с локальным и внутривенным использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолон», находившихся  на лечении и диспансерном наблюдении в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и в Московском областном кожно-венерологическом диспансере. Экспериментальная часть работы и частично клиническая проводилась также в отделе лазерной и фотодинамической терапии ГУ-Медицинский радиологический научный центр РАМН.

У всех пациентов диагноз БКРК устанавливался на основании анамнестических данных, клинической картины патологического  процесса, результатов гистологического и цитологического исследований, которые выполнялись в клинической лаборатории и отделении патоморфологии  ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

В зависимости от способа введения фотосенсибилизатора «Фотолон» обследованные больные были разделены на две группы. В I-ую (основную) группу вошли 30 человек в возрасте от 36 до 75 лет, которым фотосенсибилизатор «Фотолон» вводили внутриочагово. Во II-ую  (контрольную группу) - 32 пациента БКРК в возрасте от 39 до 78 лет, которым  фотосенсибилизатор «Фотолон» вводился внутривенно.

Критерии отбора больных для  ФДТ включали: наличие у больного солитарных и множественных очагов БКРК Т_1-3N₀M₀; опухоли «неудобных» локализаций (околоушная, периорбитальная области, нос и др.); отказ пациентов от лучевого и хирургического лечения; пожилой и старческий возраст больных.

Обе сравниваемые группы достоверно не отличались друг от друга по основным клиническим показателям, гистологическим характеристикам БКРК,  сопутствующим заболеваниям. В обеих группах преобладали язвенная и нодулярная формы опухоли, чаще всего встречались солидный и поверхностный мультицентрический типы БКРК, из сопутствующих заболеваний преобладали болезни сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, нервные болезни. В обеих исследуемых группах преобладали больные с распространенностью опухолевого процесса Т_1-2 (90,3%).