Ассортимент и структура глазных лекарственных форм

Для изготовления стабильного раствора можно рекомендовать еле-

 

дующую методику, утвержденную Фармакологическим комитетом МЗ СССР. К 1 л 20—30% раствора сульфацил-натрия, приготовленного на свежеперегнанной воде, прибавляют 0,5% раствор натрия метабисульфита и 18 мл IN раствора едкого натра. Полученный раствор стерилизуют при температуре 100 °С в течение 30 мин. В герметической упаковке (пенициллиновые фдаконы) такой раствор сохраняет стабильность в течение 1 года. Добавление раствора едкого натра является необходимым для того, чтобы предотвратить при хранении выпадение кристаллического осадка, представляющего собой белый стрептоцид.

Этилморфин 1,2 и 3%

Можно изготавливать на воде для инъекций, в качестве стабилизатора добавляют 0,1% раствор натрия метабисульфита и для изотоничности — 0,7% раствор натрия хлорида. Растворы стерилизуют, при температуре 100 °С в течение 30 мин.

Исследования по изучению возможности стерилизации глазных капель методом автоклавирования в условиях аптек провели Л. В. Полякова и соавт. (1977). Объектами исследования, служили применяемые в офтальмологической практике Белоруссии следующие растворы:

 

Для приготовления растворов глазных капель использовали стерильную дистиллированную воду, работу проводили в асептических условиях. В качестве веществ, обеспечивающих изотоничность, применяли натрия хлорид или борную кислоту. Раствор этилморфина гидрохлорида стабилизировали добавлением натрия метабисульфита. Приготовленные растворы расфасовывали в пенициллиновые флаконы марки НС-1, укупоривали резиновыми пробками под обкатку с использованием металлических колпачков и стерилизовали в автоклаве при температуре 119—121°С (0,1 —1,1 атм) в течение 8 мин.

Наиболее устойчивыми при стерилизации и хранении оказались растворы амидопирина, атропина сульфата, гоматропина гидробромида, эфедрина гидрохлорида, димедрола, хотя в этих препаратах после исследования их методом ускоренного старения при хранении в термостате при температуре 60 °С в течение 22 сут (соответствует 1 году хранения в обычных условиях) обнаруживали следы побочных продуктов. Наименее устойчивым оказался раствор этилморфина гидрохлорида, в котором небольшое количество продуктов разложения появлялось сразу после стерилизации, а через 5—8 сут. хранения растворы приобретали желтую окраску.

Основным способом оценки эффективности всех известных методов стерилизации до настоящего времени остается количественный метод, сущность которого заключается в определений соотношения количества

 

жизнеспособной микрофлоры до и после стерилизации. Такая оценка явилась результатом многолетних исследований процесса стерилизации, показавших, что освобождение от микрофлоры означает не тотальное удаление или уничтожение микроорга-1низмов, а фактически лишь частичное уменьшение их содержания. При этом общепринятым обозначением стерильности объекта признается такое его состояние, при «котором в течение 14 сут (температура 37 °С) не происходит роста культур, принятых в качестве биотестов стерилизации» [Parkins J., 1973,].

Таким образом, понятие «стерильность» является весьма относительным и показывает лишь снижение числа микроорганизмов ниже определенного уровня. С повышением Эффективности методов стерилизации происходит постепенное снижение уровня бактериальной обсемененности до значений, регламентируемых международными спецификациями.

Таблица 2. Устойчивость некоторых микроорганизмов к действию пара

Степень резистентное™ (мин)

.Вия микроорганизмов

• 80°С 1№С WC         134-С

Ч I .

Плазмодий 1—5 Нежизне 
деятельны

Жгутиковые — __       _                _

Вирусы — —        —                —

Бесспоровые формы — —       —                ~

Дрожжи — —       — .             —

Плесенн — —       —                 —

Споры   дрожжей   и 5—10 1         Нежизнедеятельны 
плесеней

бдоры бацилл пони- Жнзяе- 1—60     ,1       Нежязне-

КешоЙ стойкости деятельны деятельны

Споры бацилл повы- — От 60 мин   8                  I

ленвоА стойкости до 60 ч

У ^^_^^________                    _^ ^_

За рубежом значения предельно допустимых величин контаминантности определяют исходя из резистентности тех или иных микроорганизмов к воздействию стерилизующих агентов. Так, в ФРГ и ряде других стран принята классификация микроорганизмов по их резистентности к воздействию пара, позволяющая установить нижние границы микробных загрязнений . Как показали эксперименты, большинство глазных капель были нестерильными, значительной разницы в количестве микроорганизмов, обнаруженных в растворах, приготовленных в первый и второй дни, не было отмечено. Автор

 

также указывает, что некоторые глазные капли, такие как 0,005% раствор армина и раствор фосфакола 1 : 7500, приготовленные на отечественных заводах, через 1—2 мес после их изготовления содержали микроорганизмы в количествах, значительно превышающих предельно допустимые нормы. В этой связи рекомендуется в технические условия изготовления глазных капель на заводах обязательно ввести требование проверки их на микробиологическую чистоту с указанием предельно допустимого содержания бактерий. Стерильность глазных капель в значительной мере зависит и от аккуратности пациентов, особенно в тех случаях, когда используются склянки с завинчивающимися пипетками [Poppel P., 1970]. Об этом сообщает также P.Ellis (1981), указывающий, что стерильность глазных капель, обеспечивающаяся термической обработкой, сохраняется только до момента их употребления больным. В связи с этим проблема подбора и введения в глазные капли таких веществ, которые обладали бы обеззараживающим действием на протяжении всего срока их употребления без нарушения принципа физиологической толерантности, остается по-прежнему актуальной.

 

Принцип изотоничности.

Изотоничность является совершенно необходимым условием приготовления таких лекарственных форм, как глазные капли, поскольку капли, выписываемые врачом-офтальмологом, как правило, не идентичны слезной жидкости по составу, величине рН и другим свойствам. В то же время известно, что как гипертонические, так и гипотонические растворы плохо переносятся больными. Это объясняется тем, что при введении раствора с большим осмотическим давлением (выше 7,4 атм) в результате разности осмотических давлений вода выделяется из контактирующих с раствором клеток, что приводит к их сморщиванию. Введение же раствора с небольшим осмотическим давлением вызывает разбухание клеток, при этом происходит разрыв клеточной оболочки В обоих случаях эти явления сопровождаются сильными болевыми ощущениями. Поэтому задачей фармацевта является приготовление таких капель, осмотическое давление которых соответствовало

бы осмотическому давлению слезной жидкости. Одним из способов расчета изотонической концентрации основан на законе Вант-Гоффа, с помощью которого можно определить изотоническую концентрацию раствора разбавленного неэлектролита. Зависимость между осмотическим давлением, концентрацией и температурой в этом случае может быть выражена уравнением Клапейрона, из которого следует, что для приготовления изотонического раствора любого неэлектролита, необходимо взять р,29 г/мол этого вещества на 1 л раствора. При расчете изотонической концентрации электролитов в уравнение Клапейрона вводят поправочный множитель, называемый изотоническим коэффициентом. Для растворов полностью диссоциирующих электролитов он равен приблизительно 0,143, для растворов слабодиссоциирующих электролитов— 0,2. Более универсальным и точным методом расчета изотонических концентраций растворов является метод, описанный в ГФ X (с. 997), основанный на использовании так называемых изотонических эквивалентов лекарственных веществ по хлориду натрия. Изотонические концентрации могут быть определены также и другими методами, например криоскопическим, основанным на сравнении констант депрессии температуры замерзания плазмы крови и растворов соответствующих  лекарственных  веществ   [АжгихинИ. С, 1975]. Можно перечислить следующие наиболее распространенные глазные капли, которые необходимо доводить до изотонической концентрации при условии приготовления их только на воде для инъекций.

 

В настоящее время в фармацевтическую практику все шире внедряются методы приготовления глазных капель на буферных растворителях. Применение буферных растворителей наряду с увеличением химической стабильности в ряде случаев способствует повышению терапевтической активности лекарственных компонентов глазных капель, а также уменьшает чувство дискомфорта в области глазного яблока.

В качестве растворителей для лекарственных веществ в глазных каплях используют главным образом боратный (1,9% раствор борной кислоты и 2,68% раствор натрия тетрабората), боратно-ацетатный (1,9% раствор борной кислоты и 1,5% раствор натрия ацетата), боратно-пропио-натный (1,9% раствор борной кислоты и 2% раствор натрия пропионата) и фосфатный (2,55% раствор натрия фосфата однозамещенного и 1,85% раствор натрия фосфата двузамещенного) буферные растворы.

Изготовление глазных капель на буферных растворителях осуществляется путем выбора такого буферного раствора, состав и рН которого в максимальной степени обеспечивают стабильность лекарственного вещества в лекарственной форме.

За рубежом предложены и другие прописи растворителей для глазных капель, которые обладают буферной емкостью для поддержания определенного значения рН и изотоничны слезной жидкости. Правильно подобранные растворители позволяют регулировать концентрацию водо-.родных ионов не только с целью стабилизации растворов, но и для создания такой величины рН, при которой лекарственные вещества проявляют максимальный терапевтический эффект. В качестве примера можно указать на изотонический раствор борной кислоты 1,9% с рН около 5,0, который рекомендуется для приготовления глазных лекарственных форм с солями цинка, кокаином, новокаином и др.

Для стабилизации растворов для глаз, в том числе глазных капель, наряду с буферными растворами применяются отдельные реактивы. В последние годы с требованием изотоничности и стабильности для глазных капель считаются

 

абсолютное большинство исследователей. Вопросы, связанные с изготовлением стабильных растворов глазных капель в полимерной упаковке, привлекают пристальное внимание исследователей [Гендролис А. А., 1969, 1971, 1973, 1974, 1977; Артемьев А. М., Кузьмина Л. И., 1977, и др.]. Согласно  экспериментальным  данным,   полученным Ю. И, Зеликсоном (1969), глазные капли 1% раствора пилокарпина гидрохлорида и 1 % раствора атропина сульфата, приготовленные на 1,9% растворе борной кислоты, содержащем 0,2% левомицетина, были устойчивы при стери лизации и хранении. В этих растворах, по сравнению с растворами, приготовленными на дистиллированной воде, отмечался меньший сдвиг величины рН. Учитывая стабилизирующие, консервирующие и изотонирующие свойства такого раствора, автор рекомендовал применять эту комбинацию в качестве растворителя для глазных капель, содержащих соли алкалоидов, синтетические азотистые основания и другие лекарственные вещества, устойчивые в кислой среде. Вместе с тем Ю. И. Зеликсоном было установлено, что растворы пилокарпина гидрохлорида и атропина сульфата, приготовленные на боратном и фосфатном буферных растворителях (рН 6,6— 7,1), оказываются нестабильными после стерилизации текучим паром при 100°С в течение 30 мин: уже через месяц происходит разложение препаратов, приводящее к сохранению лишь 5—31% исходной активности. Поэтому изготовлять глазные капли на буферных растворителях, имеющих рН 6,6— 7,1, следует только с учетом физико-химических свойств вводимых в них ингредиентов, и этот растворитель может быть в основном пригоден только в экстемпоральной практике аптек. Несмотря на то что в ряде случаев буферные растворы играют положительную роль в приготовлении глазных лекарственных средств, потребность в использовании их с этой целью уже давно ставится под сомнение многими исследователями. Так, еще в 1961 г. К. Munzel писал, что в растворы глазных капель надо вводить буферные вещества только тогда, когда значение рН следует поддерживать в пределах 6,0—8,0. Если же величина рН глазных капель не выходит за рамки этого диапазона, то, по

 

мнению автора, использование буферного раствора в составе этих лекарственных форм является нецелесообразным, поскольку сама слезная жидкость в данном случае играет роль естественного буфера.   К такому же выводу приходит A. Poffs (1965), высказавший мысль, что буферные растворы следует вводить только в такие лекарственные формы, в которых величина рН существенно отклоняется от физиологически допустимых норм. Актуальность обсуждения этих вопросов связана с недостаточной изученностью зависимости терапевтической активности растворов для глаз от концентрации водородных ионов. Рядом исследователей [Munzel К., 1961; A. Papovici et al., 1973, и др.] было показано, что физиологическая активность некоторых растворов увеличивается при   рН, близких к 7,0- и более. Исходя из этого, предлагалось готовить глазные капли на растворителях, позволяющих повышать величину рН,. более 7,0. Однако R. Dynakovski и R. Figwiski (1972) подвергли сомнению преимущество таких растворов по сравнению с более кислыми. До настоящего времени однозначного ответа на поставленные   вопросы не получено и потому совершенствование технологии изготовления глазных капель и качества этой лекарственной формы требует проведения дальнейших исследований в этом направлении.

Технология изготовления тюбик-капельницы .

За 15 лет работы Каунасского завода эндокринных препаратов в области производства глазных капель в полимерной упаковке накоплен значительный опыт крупносерийного выпуска этих офтальмологических препаратов. Однако, несмотря на постоянное совершенствование методов их производства, возникают все новые вопросы, требующие экстренного решения.

Основной проблемой остается изучение возможности продления сроков годности препаратов, поскольку решение ее имеет не только экономическое

 

значение, но и в значительной степени отражает состояние качества препаратов данной группы [Тенцова А. И. и др., 1978; Бабаян 3. А. и др., 1984].

В настоящее время срок хранения глазных капель, выпускаемых в тюбик-капельницах с толщиной стенок корпуса 0,5±0,1 мм, не превышает 2 лет вследствие испарения воды из растворов. В нашем распоряжении имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о возможности продления срока годности глазных капель при условии, упаковки их в тюбик-капельницы с толщиной стенок корпуса 0,6—0,75 мм и расширения существующего допуска диапазона концентраций активных ингредиентов в этих лекарственных формах.

Рис. 1

Также проведены исследования по хранению тюбик-капельниц с различными препаратами в контурной упаковке типа «Сервак» из поливинилхлоридной пленки (толщина 0,4 мм) и- лакированной алюминиевой фольги (толщина 0,05 мм) вместо микропачек из картона [Гендролис А. А., Зубкайте Г. П., 1977]. Полученные данные подтвердили возможность продления срока годности глазных капель.