Антибиотики

Место приложения действия. Антибиотики  отличаются друг от друга не только по химической структуре, но и по месту  приложения действия на микробную клетку. Действие антибиотиков, применяемых  в низких концентрациях, обычно направлено на специфические особенности жизнедеятельности  патогенных микроорганизмов. Клеточные  стенки бактерий и плесневых грибков  сильно отличаются от клеточной оболочки животных клеток, и многие нетоксичные  антибиотики блокируют образование  именно клеточных стенок. Так действуют  пенициллин, бацитрацин, циклосерин и цефалоспорины, применяемые в клинике при бактериальных инфекциях, а также гризеофульвин, который используется при кожных грибковых заболеваниях. Особо важную роль в жизнедеятельности бактериальной клетки играет ее плазматическая мембрана, расположенная под клеточной стенкой. Она регулирует прохождение в клетку питательных веществ и выход продуктов выделения, в ней протекают многие ферментативные процессы. Антибиотик полимиксин связывается с клеточной мембраной многих грамотрицательных бактерий и нарушает ее функцию. Тироцидин обладает химическими свойствами детергента и разрушает мембрану. На нее воздействует и стрептомицин: вновь синтезируемая мембрана оказывается дефектной, и клетка теряет жизненно важные для себя компоненты. Нистатин, связываясь с клеточными мембранами различных дрожжевых и плесневых грибков, приводит к потере их клетками необходимого элемента – калия. Во всех живых клетках происходит синтез белка. Хлорамфеникол специфически блокирует этот процесс у многих бактерий. Тетрациклины тоже блокируют белковый синтез, но не менее важной стороной их эффекта являются образование комплексов с металлами и влияние на связывание кальция, магния и марганца в клетке. На синтез белка воздействует также эритромицин. Изучение механизмов действия различных антибиотиков дало много полезных сведений о биохимических процессах, протекающих в клетках микроорганизмов. Даже те антибиотики, которые не применяются в лечебных целях, могут использоваться как важный инструмент биохимических исследований.

Основной механизм, посредством  которого пенициллин убивает бактерии (в том числе культивируемые, что  используется для определения чувствительности бактерий к антибиотику), в настоящее  время хорошо изучен. Пенициллин действует  на клеточную стенку бактерий; ее важнейшим  компонентом являются пептидогликаны – сложные структуры, где сходные с глюкозой сахара связаны друг с другом поперечными пептидными мостиками, образованными аминокислотами. В норме пептидогликаны придают стенкам бактерий механическую прочность и устойчивость. Пенициллин так изменяет их биосинтез, что клеточная стенка теряет необходимую прочность. В результате содержимое бактериальной клетки вытекает, и клетка гибнет. Поскольку клетки млекопитающих имеют совершенно другую, не содержащую пептидогликанов, оболочку, пенициллин практически не действует на них. Таким образом, пенициллин, как правило, абсолютно безвреден для человека, если не считать редких побочных эффектов, например тяжелых аллергических реакций.

Устойчивость к антибиотикам. Многие бактерии при длительном контакте с  антибиотиками способны приспосабливаться  к их действию; это приводит к  появлению устойчивых штаммов таких  бактерий. Так, культуры Staphylococcus aureus, первоначально чувствительные к пенициллину, могут стать резистентными к нему. Другие штаммы S. aureus вырабатывают фермент пенициллиназу, который разрушает пенициллин, и потому способны вызывать тяжелые инфекционные заболевания даже у лиц, получающих этот антибиотик. Туберкулезная палочка, Mycobacterium tuberculosis, будучи вначале чувствительной к стрептомицину, в ряде случаев адаптируется к нему. Некоторые штаммы микроорганизмов приобретают устойчивость к нескольким антибиотикам. В последние годы многие врачи высказывают опасения, что повсеместное увлечение антибиотиками резко снижает их эффективность при лечении гонореи, брюшного тифа, пневмококковой пневмонии, туберкулеза, менингита и других тяжелых заболеваний.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.Клиническое применение

Антибиотики произвели революцию  в лечебной практике. Среди многочисленных антибиотиков, широко применяемых в  качестве химиотерапевтических средств, в наибольших количествах используются пенициллины, цефалоспорины, стрептомицин и другие аминогликозиды, хлорамфеникол, тетрациклины и эритромицин. Кроме того, важное значение имеют бацитрацин, полимиксин, неомицин, нистатин и гризеофульвин. В определенных случаях используют также и другие антибиотики.

Пенициллин широко применяется  в лечении стафилококковых инфекций – остеомиелита, инфекционного артрита, пневмонии, бронхита, эмпиемы, эндокардита, фурункулеза, ларинготрахеита, мастита, менингита, воспаления среднего уха, перитонита, инфицированных ран и ожогов, септицемии, синусита, тонзиллита и многих других заболеваний. Его с успехом используют при различных инфекциях, вызываемых гемолитическими и анаэробными стрептококками, пневмококками, гонококками, менингококками, анаэробными клостридиями (возбудителями газовой гангрены), дифтерийными палочками, возбудителями сибирской язвы, спирохетами и многими другими бактериями. Однако при смешанных инфекциях, вызываемых грамотрицательными бактериями, а также при малярии, туберкулезе, вирусных инфекциях, грибковых и некоторых других заболеваниях пенициллин неэффективен. Токсическое действие пенициллина проявляется главным образом в виде аллергических реакций (даже на минимальные дозы) и судорожных припадков (при введении очень больших доз).

Цефалоспорины по химической структуре  близки к пенициллину, но обладают высокой  устойчивостью к действию разрушающих  ферментов (бета-лактамаз), которые вырабатываются рядом бактерий для защиты от пенициллина. Поэтому цефалоспорины высокоактивны по отношению к бактериям кишечной группы (грамотрицательным палочковидным бактериям типа Escherichia coli), в норме населяющим толстый кишечник, и умеренно активны по отношению к очень опасному Pseudomonas aeruginosa, который вызывает тяжелые поражения кожи. В настоящее время получено большое число цефалоспоринов, среди них – применяемые в клинике цефалотин, цефазолин, цефалексин, цефамандол, дефокситин и цефтриаксон. Эти соединения представляют особую ценность в случаях тяжелых внутрибольничных инфекций, когда высока вероятность заражения устойчивыми штаммами, а также в случаях доказанной резистентности возбудителя к более старым и менее эффективным антибиотикам.

Стрептомицин применяется при  многих инфекциях. Это эффективное  средство лечения менингита, эндокардита, ларинготрахеита, а также заболеваний  мочевых путей и легких, вызываемых бациллой Пфейфера (Hemophilus influenzae). Лечению стрептомицином поддаются также менингит, пневмония и инфекции мочевых путей, если причиной этих заболеваний служат чувствительные к нему штаммы Escherichia coli, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae (бацилла Фридлендера), Aerobacter aerogenes и Pseudomonas. Он эффективен при менингите, вызываемом чувствительными к данному антибиотику штаммами Salmonella, и при туляремии. Кроме того, стрептомицин применяется при перитоните, абсцессах печени, инфекциях желчных путей и эмпиеме, вызываемых чувствительными к нему микроорганизмами, туберкулезе, хронических легочных инфекциях, обусловленных преимущественно грамотрицательными бактериями, и эндокардите, причиной которого служат устойчивые к пенициллину, но чувствительные к стрептомицину бактерии. В то же время стрептомицин обладает некоторой токсичностью и может обусловливать головокружение, глухоту и другие нежелательные явления. Кроме того, возбудители инфекций быстро становятся устойчивыми к этому антибиотику. Побочные эффекты во многом удается устранить путем снижения дозы и более редкого введения стрептомицина, а резистентность возбудителей (в частности, при лечении туберкулеза) – его применением вместе с другими веществами, например пара-аминосалициловой кислотой и гидразидом изоникотиновой кислоты.

Другие аминогликозиды. Помимо стрептомицина в медицине применяется ряд других аминогликозидов (гентамицин, тобрамицин, канамицин). Как видно из их родового названия, все они содержат аминосахара, соединенные гликозидной связью. Антибиотики этой группы, как и стрептомицин, обладают выраженной токсичностью, особенно в отношении слуховой и вестибулярной (обусловливающей чувство равновесия) систем, но нередко и в отношении почек. Действию этих антибиотиков поддается в основном аэробная грамотрицательная флора, тогда как большинство грамположительных бактерий проявляет высокую устойчивость к ним.

Хлорамфеникол и тетрациклины. Судя по перекрестной резистентности различных бактерий и спектру антимикробного действия, эти антибиотики, особенно тетрациклины, имеют сходные биологические свойства. Они эффективны при приеме внутрь (перорально) и широко применяются при многочисленных инфекционных заболеваниях, вызываемых бактериями и некоторыми крупными вирусами. К таким заболеваниям относятся брюшной тиф, различные формы сыпного тифа, пятнистая лихорадка, гонококковые инфекции, сифилис, бруцеллез, инфекции мочевых путей, венерическая лимфогранулема и многие другие. Эти антибиотики эффективны также при большинстве заболеваний, для лечения которых показан пенициллин, и их часто назначают при устойчивых к пенициллину инфекциях, а также в тех случаях, когда предпочитают пероральную терапию.

Эритромицин и новобиоцин. Эритромицин и другие антибиотики (например, карбомицин, олеандомицин), имеющие особую (макролидную) химическую структуру, а также новобиоцин характеризуются широким спектром действия – примерно таким же, как у пенициллина, но охватывающим и некоторые грамотрицательные бактерии. Их преимущества заключаются в возможности приема внутрь и низкой токсичности; они относительно редко вызывают желудочно-кишечные расстройства.

Другие антибиотики. К другим клинически важным антибиотикам относятся тиротрицин, полимиксин (аэроспорин) и бацитрацин. Будучи сравнительно токсичными, они применяются главным образом наружно и перорально. При грибковых инфекциях используются преимущественно нистатин, амфотерицин В и гризеофульвин.

Другие области применения. Антибиотики  широко применяются в ветеринарной практике, для борьбы с рядом болезней растений (груш, бобов и перца) и  для очистки вирусных препаратов. Фермеры добавляют антибиотики  в корм для ускорения роста  домашней птицы, свиней и коров. Эта  практика вызывает определенные возражения: многие ученые считают, что она способствует распространению болезнетворных микроорганизмов, резистентных к действию антибиотиков, и тем самым угрожает здоровью человека.

Некоторые микроорганизмы вырабатывают вещества, тормозящие размножение вирусов  или разрушающие их; в частности, эти вещества активны в отношении бактериофагов и вирусов, вызывающих болезни растений и животных. Другие сходные с антибиотиками продукты жизнедеятельности микробов уничтожают или препятствуют размножению опухолевых клеток, в ряде случаев действуя как истинные антибиотики. Некоторые соединения, в частности актиномицин, азасерин, саркомицин и митомицин, обладают специфической противоопухолевой активностью и находят применение в лечении рака у человека.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7.Классификация антибиотиков

Современная классификация антибиотиков разработана  в Государственном центре по антибиотикам (С.М.Навашин, 1994), в соответствии с которой они характеризуются по механизму действия, химической структуре, противомикробному спектру, типу действия на клетку.

С учетом механизма действия антибиотики  разделяют на три основные группы:

• ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизма (пенициллины, цефалоспорины, ванкомицин, тейкопланин и др.);
• антибиотики, нарушающие молекулярную организацию, функции клеточных мембран (полимиксин, нистатин, леворин, амфотерицин и др.);
• антибиотики, подавляющие синтез белка и нуклеиновых кислот, в частности, ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом (хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, линкомицин, аминогликозиды) и ингибиторы РНК-полимеразы (рифампицин) и др.

По химическому  строению выделяют следующие группы антибиотиков: бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины и др.); аминогликозиды; хлорамфеникол, тетрациклины; фузидин; ансамакролиды (рифампицины), полимиксины, полиены; макролиды и др.

В зависимости  от типа воздействия на микробную  клетку антибиотики классифицируют на две группы:

• бактерицидные (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, рифампицин, полимиксины и др.);
• бактериостатические (макролиды, тетрациклины, линкомицин, хлорамфеникол и др.).

Для инфекциониста-клинициста особенно важно знать спектр противомикробного  действия антибиотиков, так как с  его учетом определяется выбор антибиотика.

По спектру  противомикробного действия антибиотики  разделяют на следующиие группы:

1) Препараты,  действующие преимущественно на  грамположительные и грамотрицательные  кокки (стафилококки, стрептококки, менингококки, гонококки), некоторые  грамположительные микробы (коринебактерии, клостридии). К этим препаратам относятся бензилпенициллин, бициллины, феноксиметилпенициллин, пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин, метициллин), цефалоспорины 1-го поколения, макролиды, ванкомицин, линкомицин.

2) Антибиотики  широкого спектра действия, активные  в отношении грамположительных  и грамотрицательных палочек:  хлорамфеникол, тетрациклины, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (ампициллин, азлоциллин и др.) и цефалоспорины 2-го поколения.

3) Антибиотики  с преимущественной активностью  в отношении грамотрицательных  палочек (полимиксины, цефалоспорины 3-го поколения).

4) Противотуберкулезные  антибиотики (стрептомицин, рифампицин, флоримицин).

5) Противогрибковые  антибиотики (нистатин, леворин, гризеофульвин, амфотерицин В, кетоконазол, анкотил, дифлюкан и др.).

Вышеперечисленные свойства в основном и диктуют  выбор антибиотика для лечения  инфекционного больного. При этом обязательно учитываются фармакодинамика и фармакокинетика препарата, индивидуальные особенности больного (возраст, состояние иммунитета, сопутствующие заболевания и др.).

Эффективность лечения антибиотиками при современном  их назначении во многом определяется следующими факторами:

• этиологической диагностикой заболевания, клинической диагностикой нозологических форм инфекционного заболевания, выделением возбудителя болезни с последующим определением его чувствительности к антибиотикам;
• выбором наиболее активного и в то же время наименее токсичного для конкретного больного препарата;
• определением оптимальной дозы антибиотика, метода его введения для создания концентрации в очаге инфекции, в 2-3 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для данного микроба;
• знанием и учетом возможных побочных реакций на антибиотик;
• применением по соответствующим показаниям комбинации препаратов с целью расширения спектра их действия и/или усиления противомикробного эффекта.