Анемия при хронической болезни почек

Оптимальные и допустимые уровни показателей обмена железа:

• Ферритин — оптимально 200–500 мкг/л, допустимо 100–800 мкг/л;
• насыщение трансферрина — оптимально 30–40%, допустимо 20–50%;
• число гипохромных эритроцитов — оптимально < 2,5%, допустимо < 10%.

Дефицит железа наиболее характерен для больных на гемодиализе и развивается практически у всех пациентов, не получающих в течение длительного времени препаратов железа. Важнейшей причиной развития его дефицита на программном гемодиализе являются потери крови, составляющие 3–4 л в год, что эквивалентно 2 г железа. Потенциальные потери крови включают остатки крови в экстракорпоральном контуре (диализатор, магистрали), кровопотери из мест пункции, рутинные лабораторные исследования, потери крови при использовании катетеров и, наконец, скрытые кровопотери из желудочно-кишечного тракта. Пациентам, начинающим гемодиализ с низким уровнем гемоглобина, следует с особой тщательностью подбирать дозу гепарина для обеспечения необходимой антикоагуляции. С целью компенсации неизбежных кровопотерь у подавляющего большинства пациентов, находящихся на гемодиализе, внутривенное введение препаратов железа является обязательной мерой профилактики дефицита железа. Пероральные формы препаратов железа часто бывают неэффективны вследствие низкой биодоступности и сниженной кишечной абсорбции. У молодых женщин потребность в железе выше, чем у мужчин. Оценку запасов железа в организме следует провести еще до начала терапии ЭПО и далее не реже 1 раза в 3 мес определять сывороточную концентрацию ферритина, процент насыщения трансферрина и число гипохромных эритроцитов (в норме < 2,5 %). Последние два показателя отражают развитие функционального дефицита железа. При выявлении абсолютного дефицита железа общепризнанной тактикой является введение в/в 1000 мг железа за 6–10 недель. Обычно вводят по 100 мг железа 1–2 раза в нед до достижения целевого гемоглобина. Далее поддерживающие дозы железа вводятся 1 раз в 2–4 нед под обязательным лабораторным контролем. Конкретные дозы и кратность введения препаратов в/в железа (например, 100 мг 1 раз в нед или 50 мг 2 раза в нед) остаются на усмотрение врачей, наблюдающих конкретного больного, так как до настоящего времени недостаточно данных, которые бы доказали преимущество того или иного режима введения препаратов железа (имея в виду дозы и интервалы между введениями). Следует иметь ввиду, что для повышения уровня Hb на 1 г/дл необходимо не менее 150 мг железа.

Рекомендации:

• Состояние обмена железа следует исследовать до начала терапии ССЭ.
• Внутривенный — оптимальный способ введения препаратов железа для пациентов с ХБП, так как у больных с уремией значительно снижена степень абсорбции железа в ЖКТ. Данный способ введения железа является обязательным для восполнения неизбежных потерь крови у пациентов на гемодиализе (1–4 л крови/год).
• Применение препаратов железа внутрь допустимо у больных на ранних стадиях ХБП. При их низкой эффективности следует вводить железо внутривенно.
• При выявлении абсолютного дефицита железа следует вводить 1000 мг в/в железа в дни гемодиализа в течение 6–10 недель.
• Нет однозначных рекомендаций относительно частоты назначения препаратов железа.
• При выборе препарата железа необходимо учитывать профиль его безопасности и переносимости.

Стратегия лечения внутривенными препаратами железа зависит от доступности конкретных препаратов железа в различных странах. В России единственным зарегистрированным препаратом в/в железа является сахарат железа (Венофер), обладающий к тому же наилучшим профилем безопасности.

Дискуссионные вопросы коррекции нефрогенной анемии. Анемия является одним из самых изученных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые, как известно, являются основной причиной смертности больных как на ЗПТ, так и с ХБП. Успех исследований 80–90-х гг., доказавший что частичная коррекция анемии (> 11 г/дл) препаратами рчЭПО предотвращает и даже вызывает обратное развитие миокарда левого желудочка (ЛЖ), снижает заболеваемость и смертность больных на ЗПТ выдвинули гипотезу, что полная коррекция анемии до нормальных значений может принести дополнительный благоприятный эффект. Несмотря на появлявшиеся отдельные сообщения по результатам небольших интервенционных исследований, в которых повышение гемоглобина до нормальных значений имело потенциальные преимущества [7], требовались большие, проспективные, интервенционные, многоцентровые исследования, чтобы объективно судить о том, насколько потенциальная польза от нормализации гемоглобина может перевесить негативные аспекты повышения стоимости лечения и возможные неблагоприятные побочные эффекты. Кроме того, так как большинство работ было выполнено в диализной популяции, оставался открытым вопрос о целевом гемоглобине для преддиализных больных на разных стадиях ХБП. Нормализация гемоглобина на III–IV стадиях ХБП казалась привлекательной, так как у пациентов, не находящихся на диализе, менее выражена патология сердечно-сосудистой системы и отсутствуют риски, связанные с ультрафильтрацией гемоконцентрации и тромбоза сосудистого доступа. Даже небольшое улучшение функции сердечно-сосудистой системы на фоне полной коррекции анемии имело бы огромное значение, так как пациенты с ТХП на ЗПТ имеют самый высокий кардиоваскулярный риск в современной медицине. Тем не менее ни одно из недавно проведенных крупных исследований не показало преимуществ нормализации гемоглобина по сравнению с существующими рекомендациями частичной коррекции анемии до субнормальных значений ни в диализной популяции, ни у пациентов на более ранних стадиях ХБП. Одним из первых «негативных» трайлов в этом ряду стало канадское исследование Foley et al. [14], в котором у пациентов, уже находящихся на диализе, нормализация гемоглобина не приводила к регрессии имеющейся гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) или обратному развитию его дилатации; тем не менее предотвращалось развитие дилатации ЛЖ de novo. Кроме того, у пациентов с более полной коррекцией гемоглобина наблюдалось улучшение качества жизни. В другом исследовании, в которое вошли около 600 пациентов, начинающих диализ, из Канады и некоторых стран Европы, не имеющих симптомов заболевания сердца либо дилатации ЛЖ, нормализация гемоглобина не оказывала эффекта на параметры внутрисердечной гемодинамики, как и на развитие сердечной недостаточности. Частота смертей и побочных эффектов достоверно не отличалась, при этом больные группы с «нормальным» гемоглобином (13,5–14,5 г/дл) оказались достоверно старше. Качество жизни в группе с более высоким гемоглобином оказалось выше по шкале «витальности» опросника SF-36 [20]. У преддиализных больных с IV стадией ХБП в недавно опубликованном испанском исследовании наблюдалось улучшение индексов ЛЖ у больных с исходно очень низкими показателями гемоглобина (< 10 г/дл) на фоне частичной коррекции анемии под влиянием терапии рчЭПО [11]. Было бы наивно полагать, что анемия является единственным фактором развития либо прогрессирования ГМЛЖ на поздних стадиях ХБП, либо на диализе. В небольшой, но хорошо выполненной работе Hampl et al. [17] предпринята попытка комплексной патогенетической терапии у 202 гемодиализных больных, вошедших в исследование без всякого отбора, включая полную нормализацию гемоглобина эпоэтином-бета (с 11,4 +/- 1.4 до 14.6 +/- 1.6 г/дл, p < 0,001), в комбинации с приемом бета-блокаторов, ингибиторов АПФ и ингибиторов рецепторов ангиотензина для нормализации артериального давления, ликвидации отеков и контроля междиализной прибавки веса. Примечательно, что средний срок наблюдения составил 3,5 года. Комбинация полной коррекции анемии и комплексной терапии привела не только к регрессии ГМЛЖ, но и способствовала увеличению фракции выброса ЛЖ и уменьшению выраженности симптомов сердечной недостаточности по шкале NYHA [17]. Трудно различить, какую роль в этом сыграла полная коррекция анемии, тем не менее результаты этого исследования убедительно продемонстрировали возможность полной регрессии ГМЛЖ у 70 пациентов (с 169 +/- 33 до 114 +/- 14 г/м2, p < 0,001). Еще одним «негативным» исследованием, не показавшего преимуществ полной по сравнению с частичной нормализацией гемоглобина, стало исследование CREATE, в которое вошли 603 больных III и IV стадий ХБП. В группе больных, имевших близкий к  «нормальному» уровень гемоглобина, число впервые возникших сердечно-сосудистых осложнений достоверно не отличалось, более того, этим пациентам чаще потребовалось начинать диализ (127 против 111, P = 0,03), и у них чаще наблюдалась гипертония и головная боль, хотя по общему числу побочных эффектов группы достоверно не различались. У больных с нормальным гемоглобином отмечено более высокое качество жизни [12]. Число впервые зафиксированных сердечно-сосудистых событий оказалось меньше, чем ожидалось, примерно вдвое в обеих группах, тем не менее авторы подчеркивают, что отсутствие достоверных результатов объясняется не малым размером выборки, а отсутствием эффекта как такового. Недавно обнародованы обескураживающие результаты очередного негативного исследования CHOIR, в которое вошли 1,432 пациента с ХПН, не находящиеся на диализе, из 130 центров на территории США, получавших эпоэтин-альфа (Прокрит). Конечной точкой были либо смерть больного, либо серьезные сердечно-сосудистые осложнения: инсульт, инфаркт и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. К окончанию исследования зарегистрировано 222 события: 125 в группе со средним уровнем гемоглобина 13,5 г/дл и 97 в группе 11,3 г/дл, и эта разница оказалась статистически достоверной. Качество жизни улучшилось в обеих группах и статистически не различалось. Исследование было прекращено в мае 2005 г. по соображениям безопасности [23]. В этой связи весьма убедительно выглядят выводы авторов систематизированного обзора Кохрановского института, полностью посвященного проблеме целевого гемоглобина при лечении ренальной анемии [26]. Из множества публикаций по качественным критериям были выбраны и проанализированы результаты 22 рандомизированных, контролируемых исследований с 1989-го по 2005 год, всего 3707 пациентов, включая не законченные на тот момент исследования. По результатам анализа, уровень гемоглобина > 13,3 г/дл не приводит к снижению смертности по сравнению с величиной 12,0 г/дл как на диализе, так и у преддиализных пациентов. Риск развития терминальной стадии ХПН (тХПН) и более раннего начала диализа, а также число побочных эффектов достоверно не различались, за исключением значительно более высоко риска судорожных припадков (RR 5.25, 95% CI 1.13 — 24.34) и более низкого риска развития гипертонии (RR 0.50, 95% CI 0.33 — 0.76) в группе с субнормальными уровнями гемоглобина (12,0 г/дл). Отсутствует достоверная разница в частоте тромбозов сосудистого доступа между двумя группами. Авторы обзора обращают внимание, что качество исследований остается недостаточным, и рекомендуют продолжать исследования по этой проблеме. Нужны большие, тщательно спланированные, качественно выполненные исследования, сфокусированные как на конечных точках (смертность, необходимость начала диализа, основные побочные эффекты), так и на исходах, которые исследованы недостаточно или неадекватно, по-мнению авторов обзора (например, судорожные припадки или качество жизни). Отдельный интерес вызывает проблема коррекции анемии у больных с сахарным диабетом и поражением почек, у которых риск кардиоваскулярных осложнений еще выше, чем у больных с ХБП без диабета. ДН сегодня вышла на первое место в мире среди причин развития тХПН [22]. Особый интерес к этой проблеме вызывают публикации, в которых коррекция анемии препаратами рчЭПО способна предотвратить или облегчить течение поздних осложнений сахарного диабета (ретинопатии, диабетической полинейропатии, диабетической стопы) [24]. С другой стороны, для больных диабетом установлены ограничения верхнего уровня коррекции гемоглобина из-за риска гипертензии и других сердечно-сосудистых осложнений. Исследование ACORD по ранней коррекции анемии у больных ДН эпоэтином-бета не показало регрессии гипертрофии миокарда в группе больных с более высоким уровнем гемоглобина, однако продемонстрировало, что более высокий уровень гемоглобина ассоциирован с более высоким качеством жизни. Примечательно, что при вторичном анализе в подгруппе больных с высоким индексом массы миокарда ЛЖ (ИМММЛЖ) достоверное снижение массы миокарда происходило как в группе с субнормальным уровнем гемоглобина (достигнутый уровень гемоглобина 12,1 г/дл), так и и с более высоким его значением (13,5 г/дл) [22]. Идущее сегодня контролируемое исследование по ранней коррекции анемии у больных ДН дарбопоэтином альфа (TREAT) должны дать ответ на вопрос, насколько оправданы более высокие уровни гемоглобина у больных сахарным диабетом, чем его субнормальные уровни, рекомендуемые сегодня. С не меньшим интересом ожидаются результаты исследования IRIDIEM, в котором планируется сравнить различия в результатах лечения между текущей практикой ведения больных ДН и индивидуально подобранным планом лечения, учитывающим факторы риска, выработанным на основе имеющихся рекомендаций по кардио- и ренопротекции с позиции доказательной медицины. В исследование планируется включить более 2500 пациентов с сахарным диабетом (СД) I и II типа старше 60 лет, с длительностью заболевания не менее 5 лет. На первом этапе планируется провести комплексное фармако-эпидемиологическое исследование с определением факторов риска для каждого пациента [22].

Перспективы лечения анемии больных с ХПН. В последние 1–2 года в России зарегистрированы новые генерические препараты эпоэтина альфа и эпоэтина бета. В ближайшие годы, вероятно, эта тенденция сохранится. Наряду с отдельными преимуществами появления генериков (низкая цена, доступность) медицинских работников не могут не беспокоить вопросы безопасности их применения. Проблема в том, что биотехнологичные препараты крайне сложно воспроизвести полностью биоэквивалентными. Неизбежные различия в технологии их производства, малейшие нарушения в логистике (транспортировка, хранение) могут изменить иммуногенность препаратов ЭПО, что, как уже известно, чревато развитием серьезных побочных эффектов и осложнений, в том числе полная аплазия красного костного мозга (PRCA) [21]. Не случайно, что в странах Евросоюза с 2006 г. все генерические препараты ЭПО должны проходить полный цикл клинических испытаний перед своей регистрацией, включая фармакокинетические исследования на добровольцах и как минимум два проспективных, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования отдельно с внутривенным и подкожным путями введения продолжительностью 6 мес и последующим анализом данных по иммуногенности в течение 12 мес [15].

С целью разработки более удобных для больных схем введения препаратов и комплаентности больных созданы и продолжают создаваться новые ССЭ, позволяющие вводить их реже существующих препаратов рчЭПО. Одним из таких препаратов является препарат ЭПО второго поколения Аранесп (непатентованное название дарбопоэтин альфа), регистрация которого в России ожидается уже в текущем году. Молекула дарбопоэтина альфа содержит 2 дополнительные N-связанные карбогидратные цепочки, которые придают его молекуле большую метаболическую стабильность in vivo. Фармакокинетика препарата позволяет вводить его 1 раз в 2 нед больным как на ЗПТ, так и в преддиализный период. Еще более перспективно применение ССЭ третьего поколения — препарата CERA — пролонгированного активатора рецепторов эритропоэтина. CERA имеет большую полимерную цепочку в структуре своей молекулы, что обуславливает различия в фармакокинетике и ее взаимодействии с рецепторами ЭПО. К преимуществам CERA относится не только больший период полувыведения, многократно превышающий все имеющиеся на сегодняшний день ССЭ, что позволяет вводить препарат не чаще 1 раза в мес, но и стабильность гемопоэтического эффекта, что, в свою очередь, дает возможность значительно реже корректировать его дозу как в фазе коррекции, так и при поддерживающей терапии. Регистрация CERA в России (торговое название Мирцера), ожидается уже в следующем году. К новому классу ССЭ относятся ЭПО-миметики, химически синтезированные пептиды, обладающие способностью стимулировать эритроидные рецепторы. Один из первых препаратов этого класса, Гематид, успешно прошел II фазу клинических исследований. Начаты клинические испытания стабилизатора молекулы HIF в виде препарата для приема внутрь. Механизм его действия заключается в ингибировании фермента пролил гидралазы, расщепляющего молекулу данного фактора, что в конечном итоге ведет к активации экспрессии гена ЭПО.

Таким образом, в ближайшем будущем ожидается появление стимуляторов эритропоэза нового поколения, обладающих еще большими удобствами применения для больных и медицинского персонала.