Аллергические реакции

Помимо специфической существует неспецифическая десенсибилизация, которая используется в тех случаях, когда специфическая оказывается невозможной или неэффективной, либо когда не удается выявить аллерген. Для проведения неспецифической десенсибилизации применяют разнообразные лекарственные препараты (антигистаминные препараты; иммунодепрессанты, в том числе глюкокортикоиды, мембранопротекторы, хлористый кальций; стимуляторы b-адренорецепторов; антихолинергические средства, например, атропин; препараты, повышающие концентрацию цАМФ, например, теофиллин; и др.), антиаллергическое действие которых основано на ингибировании ими клеточных, иммунологических, патохимических и патофизиологических процессов, лежащих в основе той или иной формы аллергии.

Клинические проявления аллергических реакций отличаются выраженным полиморфизмом. В процесс могут вовлекаться любые ткани и органы. Чаще всего страдают кожные покровы, пищеварительная и дыхательная системы. Высвобождение медиаторов аллергии при внедрении аллергена в организм приводит к развитию местных и системных реакций:

• кожных сосудистых реакций – гиперемия, зуд, сыпь и др.;
• органов дыхательной системы – затруднение дыхания и др.;
• органов желудочно-кишечного тракта – рвота, абдоминальные боли, поносы и др.;
• мочевыводящих путей – учащенное и болезненное мочеиспускание и др.;
• сердечно-сосудистой системы – боли в области сердца, нарушение сердечного ритма и др.;
• центральной нервной системы – головная боль и др.

Различают следующие клинические варианты аллергических реакций:

• местная аллергическая реакция,
• аллергическая токсикодермия,
• бронхиальная астма,
• ангионевротический отек Квинке,
• крапивница,
• сывороточная болезнь,
• гемолитический криз,
• аллергическая тромбоцитопения,
• анафилактический шок.

В продромальном периоде любой аллергической реакции отмечается общее недомогание, плохое самочувствие, головная боль, озноб, тошнота, иногда рвота, одышка, головокружение, появляется кожный зуд (порой мучительный), ощущение жжения в полости рта и носа, ощущение онемения, заложенности носа, непрерывное чиханье.

4 Медиаторы аллергии. Виды.

Медиаторы аллергических реакций — биологически активные вещества, освобождающиеся или создающиеся в результате образования комплекса аллергена с соответствующими антителами или с антигенсенсибилизированными Т-лимфоцитами и имеющие большое значение в развитии аллергии. Характер действия медиатора зависит от типа реакции, ее иммунологических механизмов, вида аллергена.

Имеется два основных класса химических медиаторов, ответственных за реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Медиаторы гранул тучных клеток (первичные медиаторы) являются молекулами, которые уже накоплены в гранулах тучных клеток и базофилах, и начинают секретироваться в экстрацеллюлярную среду сразу после контакта клетки с антигеном. Гистамин среди этих субстанций играет наиболее важную роль в развитии аллергических реакций. Вторичные медиаторы являются молекулами, синтезируемыми после контакта тучных клеток, базофилов или других клеток воспаления с антигеном. В основном вторичные медиаторы представляют собой метаболиты арахидоновой кислоты – эйкозаноиды. Арахидоновая кислота образуется из мембранных фосфолипидов как прямой продукт проявления активности фосфолипазы А или косвенный продукт превращений, опосредованных фосфолипазой С. Это происходит при активации различных типов клеток, особенно тех, которые участвуют в развитии воспаления, в частности аллергического: эндотелиальных и тучных клеток, базофилов, моноцитов и макрофагов. Метаболиты арахидоновой кислоты подразделяются на два класса: продукты липоксигеназы-лейкотриены и продукты циклооксигеназы - простагландины, тромбоксаны и простациклин.   Простагландины и лейкотриены во многих отношениях альтернативны по своим физиологическим эффектам, хотя и внутри этих групп существуют значительные различия в активности. Общим их свойством являются преобладание действия на сосудистую стенку   и гладкие мышцы, а также хемотаксический эффект. Эти воздействия реализуются в результате взаимодействия эйкозаноидов со специфическими рецепторами на поверхности клеток.  

   По своей биологической  активности и химическому строению  медиаторы делятся на:

1. действующие на гладкую мускулатуру и сосуды - гистамин и серотонин. 
2. хемотаксические (привлекающие определенные клетки крови);
3. протеогликаны;
4. ферменты;

5 Механизмы образования и высвобождения медиаторов.

Активаторы тучных клеток подразделяются на IgE-зависимые (антигены) и IgE-независимые. К IgE-независимым активаторам тучных клеток относятся миорелаксанты, опиоиды, рентгеноконтрастные средства, анафилатоксины (C3a, C4a, C5a), нейропептиды (например, субстанция P), АТФ, интерлейкины-1, -3. Тучные клетки могут активироваться и под действием физических факторов: холода (холодовая крапивница), механического раздражения (уртикарный дермографизм), солнечного света (солнечная крапивница), тепла и физической нагрузки (холинергическая крапивница). При IgE-зависимой активации антиген должен соединиться по крайней мере с двумя молекулами IgE на поверхности тучной клетки, поэтому антигены, несущие один участок связывания с антителом, не активируют тучные клетки. Образование комплекса между антигеном и несколькими молекулами IgE на поверхности тучной клетки активирует ферменты, связанные с мембраной, в том числе фосфолипазу C, метилтрансферазы и аденилатциклазу. Фосфолипаза C катализирует гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата с образованием инозитол-1,4,5-трифосфата и 1,2-диацилглицерина. Инозитол-1,4,5-трифосфат вызывает накопление кальция внутри клеток, а 1,2-диацилглицерин в присутствии ионов кальция активирует протеинкиназу C. Кроме того, ионы кальция активируют фосфолипазу A2, под действием которой из фосфатидилхолина образуются арахидоновая кислота и лизофосфатидилхолин. При повышении концентрации 1,2-диацилглицерина активируется липопротеидлипаза, которая расщепляет 1,2-диацилглицерин с образованием моноацилглицерина и лизофосфатидиловой кислоты. Моноацилглицерин, 1,2-диацилглицерин, лизофосфатидилхолин и лизофосфатидиловая кислота способствуют слиянию гранул тучной клетки с цитоплазматической мембраной и последующей дегрануляции. К веществам, угнетающим дегрануляцию тучных клеток, относятся цАМФ, ЭДТА, колхицин и кромолин. Альфа-адреностимуляторы и цГМФ, напротив, усиливают дегрануляцию. Кортикостероиды угнетают дегрануляцию крысиных и мышиных тучных клеток и базофилов, а на тучные клетки легких человека не влияют. Механизмы торможения дегрануляции под действием кортикостероидов и кромолина окончательно не изучены. Показано, что действие кромолина не опосредовано цАМФ и цГМФ, а действие кортикостероидов, возможно, обусловлено повышением чувствительности тучных клеток к бета-адреностимуляторам.

6 Роль медиаторов в развитии  воспалительных реакций.

 Изучение механизмов  действия медиаторов воспаления  способствовало более глубокому  пониманию патогенеза аллергических  и воспалительных заболеваний  и разработке новых способов  их лечения. Как уже отмечалось, медиаторы, высвобождаемые тучными  клетками, делятся на две группы: медиаторы гранул и медиаторы, синтезируемые при активации  тучных клеток

1. Медиаторы гранул тучных клеток

 Гистамин. Поскольку процесс дегрануляции тучных клеток происходит быстро, гистамин и сопутствующие факторы очень рано появляются в очаге аллергического воспаления, причем сразу в достаточно больших концентрациях, чтобы вызвать ранние проявления гиперчувствительности немедленного типа. Они столь же быстро метаболизируются (95% за 1 минуту) уступая место эйкозаноидам, которые образуются клетками de novo под действием тех же стимулов. Гистамин действует преимущественно на гладкие мышцы и эндотелий сосудов, связываясь с их H 1-рецепторами. Действуя на разные органы и ткани, гистамин вызывает следующие эффекты:

1. Сокращение гладких мышц бронхов. Под действием гистамина расширяются сосуды легких и увеличивается их проницаемость, что приводит к отеку слизистой и еще большему сужению просвета бронхов.
2. Расширение мелких и сужение крупных сосудов. Гистамин повышает проницаемость капилляров и венул, поэтому при внутрикожном введении в месте инъекции возникают гиперемия и волдырь. Если сосудистые изменения носят системный характер, возможны артериальная гипотония, крапивница и отек Квинке. Наиболее выраженные изменения (гиперемия, отек и секреция слизи) гистамин вызывает в слизистой носа.
3. Стимуляция секреторной активности желез слизистой желудка и дыхательных путей.
4. Стимуляция гладких мышц кишечника. Это проявляется поносом и часто наблюдается при анафилактических реакциях и системном мастоцитозе.

 Ферменты. С помощью гистохимических методов показано, что тучные клетки слизистых и легких различаются протеазами, содержащимися в гранулах. В гранулах тучных клеток кожи и собственной пластинки слизистой кишечника содержится химаза, а в гранулах тучных клеток легких — триптаза. Высвобождение протеаз из гранул тучных клеток вызывает:

1. повреждение базальной мембраны сосудов и выход клеток крови в ткани;
2. повышение проницаемости сосудов;
3. разрушение обломков клеток;
4. активацию факторов роста, участвующих в заживлении ран.

Триптаза довольно долго сохраняется в крови. Ее можно обнаружить в сыворотке больных системным мастоцитозом и больных, перенесших анафилактическую реакцию. Определение активности триптазы в сыворотке используется в диагностике анафилактических реакций. При дегрануляции тучных клеток высвобождаются и другие ферменты — арилсульфатаза, калликреин, супероксиддисмутаза и экзоглюкозидазы.

   Факторы хемотаксиса. Дегрануляция тучных клеток приводит к высвобождению факторов хемотаксиса, которые вызывают направленную миграцию клеток воспаления — эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов. Миграцию эозинофилов вызывают анафилактический фактор хемотаксиса эозинофилов и фактор активации тромбоцитов — самый мощный из известных факторов хемотаксиса эозинофилов. У больных атопическими заболеваниями контакт с аллергенами приводит к появлению в сыворотке анафилактического фактора хемотаксиса нейтрофилов (молекулярная масса около 600). Предполагается, что этот белок также вырабатывается тучными клетками. При аллергических реакциях немедленного типа из тучных клеток высвобождаются и другие медиаторы, вызывающие направленную миграцию нейтрофилов, например высокомолекулярный фактор хемотаксиса нейтрофилов и лейкотриен B4. Привлеченные в очаг воспаления нейтрофилы вырабатывают свободные радикалы кислорода, которые вызывают повреждение тканей.

   Протеогликаны. После внедрения антигена в организм происходит выделение медиатора, который модулирует (изменяет) активность трипсина (разрушающего фермента), тормозит работу системы свертывания крови. Это гепарин, который находится в гранулах тучных клеток кожи и легких человека и тесно связан с гистамином. Гепарин способствует угнетению функций комплемента. Такие протеогликаны, как хондрон-тинсульфаты, находящиеся в базофилах, аналогично гепарину обладают антикоагуляционной способностью, однако по своей активности уступают ему примерно в пять раз.

    Серотонин образуется из 5-гидрокситриптофана под действием неспецифической карбоксилазы и хранится в тромбоцитах и энтерохромафинных клетках пищеварительного тракта. Тучные клетки и базофилы человека и многих животных (кроме кролика) практически не содержат серотонина. Его влияние на сокращение гладкой мускулатуры и проницаемость сосудов подобно действию гистамина, но не столь сильное. Серотонин принимает участие в реакции ГЗТ, ускоряя миграцию сенсибилизированных лейкоцитов через эндотелий сосудов. Кроме того, серотонин увеличивает чувствительность мононуклеаров к различным факторам хемотаксиса путем повышения концентрации цАМФ. В присутствии серотонина стимулируется секреция Т-лимфоцитами лимфокинов – хемотаксических факторов для моноцитов. Серотонин способствует агрегации тромбоцитов.  

2. Медиаторы, синтезируемые при активации тучных клеток

Лейкотриены – очень сильные медиаторы, оказывающие действие уже в наномолярных концентрациях. Три лейкотриена LT С 4 , LTD 4 и LTE 4 образуют медленно реагирующую субстанцию анафилаксии. Эти лейкотриены образуются и выделяются в среду в течение 5-10 минут после активации тучных клеток и базофилов.  

Лейкотриен B 4   ( LTB 4 )    оказывает слабое прямое влияние на гладкую мускулатуру, но стимулируя циклоксигенацию эндогенной арахидоновой кислоты и образование тромбоксана в воздухоносных путях, вызывает длительный бронхоспазм вследствие развития там отека, увеличения секреции слизи и притока нейтрофилов. LTB 4 вызывает заметную обратимую адгезию лейкоцитов к эндотелию посткапиллярных венул.  

Лейкотриен С 4   ( LT С 4 )   синтезируется как тучными клетками, так и полиморфноядерными лейкоцитами. Он превалирует среди продуктов легочных тучных клеток, активированных комплексом «аллерген- IgE ». Он является мощным бронхоконстриктором, влияя преимущественно на мелкие воздухоносные пути, снижает в 600-9500 раз по сравнению с гистамином максимальную скорость выдоха. LT С 4 присутствует в среде 3-5 минут, в течение которых он превращается в LTD 4 ; последний преобладает в последующие 15 минут, медленно превращаясь в LTE 4 . Он повышает проницаемость капилляров и посткапиллярных венул, снижает растяжимость легких, вызывает преходящую легочную и системную гипертензию с последующим длительным периодом гипотензии, снижением сердечного выброса, гемоконцентрацией и лейкопенией.  

Лейкотриен D 4   ( LT D 4 )   также вызывает сильное сокращение гладких мышц бронхов, особенно мелких. Максимальный эффект наблюдается в период от 2 до 7 минут после образования лейкотриена. Он в 5900 раз сильнее гистамина в отношении способности сужать воздухоносные пути. Он вызвает также сужение сосудов легких, снижение растяжимости легких, повышение микроваскулярной проницаемости и сужение коронарных сосудов.  

Лейкотриен E 4   ( LT E 4 )    оказывают хемотаксическое действие, но более слабое, чем LTD 4 . Лейкотриены этой группы являются медиаторами аллергических процессов, в частности медленной фазы бронхоспазма при бронхиальной астме.  

Простагландины ( PG ) – метаболиты арахидоновой кислоты, образующиеся с участием циклоксигеназы. Являются мощными медиаторами воспалительной реакции. Их биологическая активность специфична по отношению к органам-мишеням. Кроме того, они могут вызвать бронхоспазм, гипертензию в системе легочной артерии и расширение периферических сосудов. Простагландины накапливаются в очаге воспаления позже таких агентов, как кинины и гистамин и   несколько позже лейкотриенов (через 6-24ч).