Влив оптичної ізомерії на біотерапевтичну дію лікарських препаратів

Міністерство освіти та науки України

Державний вищий навчальний заклад

Український державний хіміко-технологічний  університет

 

 

 

 

Реферат на тему:

«Влив оптичної ізомерії на біотерапевтичну  дію лікарських препаратів»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Виконала:

Студентка гр. 3 – Ф – 90

Донченко О.І.

 

Перевірила:

Астахіна В.О.

 

 

 

 

Дніпропетровськ

2011

 

       Механізм дії біологічно активних речовин зазвичай полягає в їх поєднанні зі специфічними рецепторами. Кожен рецептор володіє характерною просторовою структурою ділянки, що взаємодіє з біологічно активною речовиною, і їх структури повинні відповідати одна одній за принципом ключ-замок. Більшість лікарських препаратів залежить від тісного взаємозв'язку між просторовою структурою і фармакологічною активністю, тобто стереоспецифічності їх дії. Багато синтетичних лікарських препаратів існують у вигляді суміші двох, а часто і більшого числа просторових ізомерів, що відрізняються своєю біологічною дією. Наслідки таких відмінностей не завжди безпечні. Розпізнавання стереоізомерів речовини, що вводиться в організм, може здійснюватися на різних стадіях: при зв'язуванні з ферментами і рецепторами, при транспорті через мембрани, в процесах поглинання в клітинах і розподілу між тканинами.

Оптична ізомерія спостерігається  у речовин, що виявляють оптичну активність, тобто здатних обертати плоскополяризований промінь світла.

 

ФАРМАКОКІНЕТИЧНІ ВІДМІННОСТІ В ДІЇ ОПТИЧНИХ ІЗОМЕРІВ

    Однією з причин різної фізіологічної активності стереоізомерів лікарських препаратів є відмінності в їх проникненні в організм. Ці відмінності можуть бути пов'язані як з особливостями будови і властивостями біологічних мембран, які самі побудовані з оптично активного, асиметричного матеріалу, так і з наявністю в мембранах спеціальних систем, що здійснюють перенесення метаболітів через мембрани. Відомі стереоспецифічні транспортні мембранні системи, при дії яких концентрація L-амінокислот всередині клітин підвищується приблизно в 500 разів у порівнянні з навколишнім середовищем. D-амінокислоти цими системами не транспортуються.

Лівообертальна форма сарколізину активна при лікуванні деяких видів пухлин, правообертальна – неактивна, оскільки завдяки амінокислотній природі (препарат є похідним фенілаланіну). L-сарколізин проникає через мембрани за допомогою систем активного транспорту L-амінокислот, на відміну від D-сарколізину (на схемі показано L-сарколізин).

 
 

  

 Процеси поглинання та зв'язування лікарських речовин тканинами також є стереоспецифічними, хоча меншою мірою, ніж пряма дія речовини на рецептор. Так, при дії на поверхню ізольованого серця щура рівними концентраціями ізомерів адреналіну співвідношення (-)-ізомеру до його (+)-ізомеру всередині серця складає вже 11:1.   На шляху до рецептора лікарська речовина може взаємодіяти з ферментами, також діючими стереоспецифічно.

Клінічне значення вибіркового метаболізму енантіомерів залежить від відмінностей в силі їх дії і токсичності. Якщо припустити, що два енантіомери лікарського препарату в рацемічної суміші володіють однаковою активністю, не має великого значення, який з них метаболізується першим. Однак якщо енантіомери відрізняються силою дії і викликають небажані побічні явища, то факт швидкого метаболізму має велике значення. Типовим прикладом, що підтверджує це, є спостереження за стереоспецифічним метаболізмом верапамілу, що застосовується при серцевих захворюваннях, під час його першого проходження через печінку. L-ізомер, який фармакологічно в 8-10 разів активніше D-ізомера, швидше метаболізується в печінці. Значні розбіжності в біотрансформації енантіомерів призводять до їх різних концентрацій у плазмі крові.

У деяких оптично активних препаратів, що застосовуються у вигляді рацемату, може відбуватися взаємодія з  іншими лікарськими засобами, що полягає  в тому, що ці засоби вибірково гальмують метаболізм одного з енантіомерів. При різній біологічній активності енантіомерів це може призводити як до зміни сили дії препарату, так і до небажаних побічних явищ. Типовим прикладом є антикоагулянт варфарин, що застосовується у медицині у вигляді рацемату. Широко відомо посилення антикоагулянтної дії варфарину деякими протизапальними препаратами. Найчастіше їм приписують здатність витісняти варфарин зі зв'язку з білками плазми крові. Протизапальні препарати вибірково гальмують метаболізм лише L-варфарину і, отже, селективно підвищують концентрацію саме цього ізомеру в плазмі.

 

ФАРМАКОДИНАМІЧНІ ВІДМІННОСТІ В ДІЇ ОПТИЧНИХ ІЗОМЕРІВ  
      Часто один з енантіомерів (евтомер) значно активніший в порівнянні з іншим, що діє слабкіше або не діє взагалі (дістомер). Відношення активності евтомера до дістомеру називається евдисмічним і є мірою стереоспецифічності даної речовини. Чим більше дане співвідношення, тим сильніше біологічна активність лише одного оптичного ізомеру. Особливо чітко це видно тоді, коли центр оптичної асиметрії знаходиться в тому місці молекули, яке відповідає за її взаємодію з рецептором (так зване правило Пфейффера). 
Основна фармакологічна активність рацемічним лікарських препаратів зазвичай пов'язана з дією лише одного енантіомеру. Другий або має менш виражену активність, або зовсім неактивний, чи виявляє інші фармакологічні ефекти. Відомі приклади використання в терапевтичній практиці рацемічним препаратів, коли один з стереоізомерів мав сильний токсичний ефект, що призводило до трагічних випадків. Наприклад, лівообертаючий ізомер препарату талідоміду є потужним транквілізатором, а присутній в суміші в рівних кількостях право обертаючий ізомер має тератогенну дію, тобто приводить до появи каліцтв у новонароджених.

Вивчення активності стереоізомерів на ізольованих тканинах виключає вплив  проникнення і розподілу і  дозволяє оцінити ефективність стереоізомерних  речовин в їх реакції з рецептором. Взаємодія асиметричної, досить складної молекули лікарської речовини з ще більш складною структурою активного центру рецептора, здійснювана за типом ключ-замок, визначається, безсумнівно, їх контактом в цілому ряді точок. При цьому в структурах речовини і рецептора можуть існувати як точки зв'язку, так і точки взаємного відштовхування. Очевидно, що існування перших обумовлює спорідненість речовини до рецептора. Наявність інших може впливати на спорідненість, оскільки взаємне відштовхування якихось груп речовини і рецептора може сприяти специфічній зміні конформації останнього. 
Наприклад, із двох оптичних ізомерів адреналіну тільки у одного всі три групи орієнтовані таким чином, що вони можуть з'єднуватися з відповідними групами рецептора. У цьому випадку буде спостерігатися максимальна фармакологічна активність, відповідна D(-)-адреналіну. У L(+)-адреналіну спиртова гідроксильна група орієнтована неправильно по відношенню до поверхні рецептора, і дана молекула може взаємодіяти з рецептором тільки у двох точках. Тому природний D(-)-адреналін володіє в десятки разів більшою фармакологічною активністю, ніж синтезований штучно L(+)-ізомер.

З великої групи опіоїдних анальгетиків виражену стереоселектівність має морфін. Абсолютна конфігурація цього алкалоїду повністю встановлена, ​​незважаючи на наявність у його молекулі п'яти асиметричних атомів вуглецю (С5, С6, С9, С13 і С14). Така кількість асиметричних атомів теоретично допускає можливість існування 32 оптичних ізомерів морфіну. Однак обмеження, які накладаються мостиковим етиламіновим ланцюжком, що створює цикли (С9-С13), призводять до того, що морфін існує лише у вигляді 16 оптичних ізомерів. Аналіз показав, що С5, С6 і С9 є лівообертаючими центрами, а С13 і С14 - правообертающими. Морфін і близькі алкалоїди - яскравий приклад впливу просторової конфігурації на фізіологічну активність сполук. Морфін, що міститься в природній рослинній сировині, є одним з лівообертаючих. Введення цього препарату тваринам і людині викликає сильну і тривалу анальгезію. Синтезований правообертаючий ізомер морфіну повністю позбавлений анальгетичних властивостей. Цікаві дані щодо різної активності стереоізомерів отримані для відомого місцевоанестезуючого препарату - кокаїну, для якого можливе існування восьми оптичних ізомерів. Відповідно були отримані чотири рацемічних форми кокаїну: кокаїн, псевдококаїн, аллококаїн і аллопсевдококаїн. Стереоізомери кокаїну володіють різним за величиною місцевоанестезуючою дією, причому найбільш активним є (-)-кокаїн. Найбільш токсичним серед даних препаратів є рацемічний аллококаїн, а найменш - (+)-кокаїн. При вивченні оптичних ізомерів псевдококаїну було виявлено, що найбільш активним є (+)-ізомер (псікаїн). 
                                                      

                                                  ЛІТЕРАТУРА 
1. Голіков С.М., Кузнецов С.Г., Зацепін Е.П. Стереоспеціфічность дії лікарських речовин. – М.: Медицина, 1973. - 184 с.

2. Яницький П.К., Реверскій В., Гумулка В. / / Новини фармації і медицини,   №2 – 4, 1991. -  с. 98-104.

4. Олехнович Л.П. Різноманіття будови і форм молекул органічних сполук / / Соросівський Освітній Журнал № 2, 1997. – с. 44-50.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                          Тести:

1. Хіральний атом – це асиметричний атом, що має:
1. три різні замісники;
2. два різні замісники;
3. чотири різні замісники;
4. хоча б один подвійний зв'язок.
2. Активною формою саркозину є:
1. L-ізомер;
2. D-ізомер;
3. (+)-ізомер;
4. (-)-ізомер.
3. Рацемічна суміш – це, коли кількість право- і ліво обертаючих ізомерів відноситься як:

     а) 1:2;

     b) 1:1;

     c) 2:1;

     d) 2:3.

4. Асиметричним може бути атом карбону, що знаходиться в … конфігурації:

     a) будь-якій;

     b) sp;

c) sp² ;

     d) sp³ .

5) Молекула лікарського препарату взаємодіє з рецептором за механізмом:

   a) ключ-замок;

   b) гайка-болт;

   c) хліб-масло;

   d) сигнал-відповідь.

6) Більш активний енантіомер має назву:

   a) дістомер;

   b) актомер;

   c) тектомер;

   d) евтомер.

7) Розташувати в порядку зростання впливу на дію оптичних ізомерів:

   a) швидкість метаболізму;

   b) стереоспецифічність ферментів;

  c) спосіб застосування л.п.;

  d) активність ізомерів.

8) Евдисмічність – це відношення активності:

   a) евтомера до дістомера;

   b) актомера до евтомера;

   c) дістомера до евтомера;

   d) евтомера до тектомера.

9) Зі збільшенням евдисмічності:

   a) зростає активність обох ізомерів;

   b) зростає активність лише одного ізомеру;

   c) зменшується активність обох ізомерів;

   d) зменшується активність лише одного ізомеру.

10) Активність стереоізомерів вивчають на:

   a) ізольованих тканинах;

   b) окремому органі;

   c) декількох органах

   d) організмі в цілому.

 

 

 

 

№ питання	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
відповідь	c)	a),c)	b)	d)	a)	d)	a),b),d),c)	a)	b)	a)