Титриметрические методы количественного определения лекарственных веществ

Титриметрические  методы количественного определения  лекарственных веществ

(алкалиметрия (нейтрализация,  вытеснение, гидролиз), ацидиметрия

(нейтрализация, вытеснение, гидролиз), аргентометрия (Мора, Фольгарда,

Фаянса, Кольтгофа), комплексонометрия, нитритометрия, иодометрия,

перманганатометрия).

Для количественного определения  галогенидов предложено большое количество методов. Это связано с тем, что лекарственные вещества данной группы широко применяются в медицинской практике в виде многокомпонентных лекарственных форм. Лекарственные формы содержат по нескольку ингредиентов. Поэтому для каждой лекарственной формы

необходимо подбирать свой оптимальный  метод количественного определения.

Фармакопейным методом количественного  определения галогенидов является аргентометрический метод.

 

Аргентометрический  метод (ГФХ).

Основан на свойстве галогенидов количественно  осаждаться серебра нитратом с образованием малорастворимых галогенидов серебра.

Варианты:

 

а) Мора. Метод прямого титрования хлоридов или бромидов нитратом серебра в нейтральной или слабощелочной среде. Индикатор - хромат калия.

ГФ X предлагает использовать этот вариант  для количественного определения следующих лекарственных веществ: NaCl; КС1; NaBr; KBr.

NaCl + AgNO3 → AgCl↓ + NaNO3

2AgNO3 + K2CrO4→ Ag2Cr04↓ + 2 KNO3

fэкв = 1

При одной избыточной капле титранта образуется оранжево-желтый осадок. В  кислой среде понижается чувствительность индикатора, за счет растворимости осадка Ag2CrO4, а в сильно щелочной разрушается титрант с образованием оксида серебра. Метод нельзя применять для определения йодидов, так как йодид серебра в нейтральной среде адсорбирует на поверхности йодид-ионы.

 

б) Фаянса. Метод прямого титрования нитратом серебра в слабокислой среде в присутствии адсорбционных индикаторов. Адсорбционные индикаторы являются солями слабых кислот и обладают способностью адсорбироваться на частицах осадка. При титровании нитратом серебра образуется осадок галогенида серебра, который адсорбирует галогениды, находящиеся в избытке. В точке эквивалентности, когда все галогениды будут связаны, частицы теряют заряд. Наблюдается коагуляция при введении незначительного избытка нитрата серебра, частицы заряжаются положительно и притягивают анион индикатора, осадок приобретает соответствующее окрашивание. Метод Фаянса является фармакопейным для йодидов натрия и калия.

Схема титрования:

nAgl → n[AgI]mI- → n[AgI]0 →n[AgI]xAg+→n[AgI]xAg+yInd- ,где

1. отрицательно заряженная коллоидная  частица [AgI]I- с адсорбированными ионами I-, находящимися в избытке - состояние до точки эквивалентности

[AgI]I-;

2. нейтральная частица [AgI]0 в  точке эквивалентности;

3. положительно заряженная частица  [AgI]Ag+ с адсорбированными

ионами Ag+, при введении избытка AgNO3 - состояние после коагуляции и

точки эквивалентности.

4. мицелла с адсорбированными ионами индикатора [AgI]xAg+yInd-

появление окраски.

Титрование проводят в уксусной среде, индикатор - эозинат натрия, титруют до розового окрашивания осадка. Этот индикатор можно использовать для количественного определения йодидов. Определение бромидов и хлоридов проводят в присутствии индикатора бромфенолового синего в уксуснокислой среде. В точке эквивалентности наблюдается переход окраски от зеленовато-желтой до фиолетовой. Эозинат натрия не

используется для количественного  определения хлоридов, так как анион эозина в самом начале титрования вытесняет хлориды из осадка и розовая окраска наступает от первой капли титрованного раствора.

 

в) Фольгарда. Вариант обратного титрования с использованием двух титрованных растворов - серебра нитрата и аммония тиоцианата.

Определение проводят в азотнокислой среде во избежание гидролиза индикатора, индикатор - железо-аммониевые квасцы. Метод используется для определения бромидов, йодидов, реже хлоридов, входящих в состав лекарственных форм. К раствору галогенида добавляют титрованный раствор серебра нитрата, избыток которого оттитровывают раствором аммония тиоцианата в присутствии железо-аммониевых квасцов до розового окрашивания.

KI + AgNO3(изб)→AgI↓+ KNO3

AgNO3 + NHASCN→AgSCN↓+NH4NO3

Индикатор – FeNH4(SO4)2 • 12Н2О-железо-аммониевые квасцы.

Fe+3 + 3NH4SCN → Fe(SCN)3 + 3NH4

+

При определении хлоридов по методу Фольгарда возможно взаимодействие

AgCl↓+SCN-→ AgSCN↓+Сl-

Поскольку ПРAgCl =1,78•10-10 : ПРAgSCN=1,10•10-12, то может произойти частичное растворение осадка серебра хлорида и результаты количественного содержания хлоридов будут занижены. Для уменьшения контакта осадка серебра хлорида с тиоцианатом можно либо ввести органический растворитель(толуол, хлороформ или ксилол) с целью обволакивания осадка, либо нагреть раствор с целью коагуляции осадка, либо осадок отфильтровать.

г) Косвенный вариант Фольгарда.

Прямое титрование серебра нитратом в азотнокислой среде. Индикатор - железо-аммониевые квасцы и раствор аммония тиоцианата. Титрование ведут до исчезновения розовой окраски.

3NH4CNS + Fe+3→Fe(CNS)3 + 3NH4

+

AgNO3 + NaBr→AgBr↓+NaNO3

3AgNO3 + Fe(CNS)3→ 3AgCNS↓- + Fe(NO3)3

При расчетах из объема раствора серебра  нитрата вычитают объем раствора аммония тиоцианата (обычно 0,1 мл 0,1моль/л раствора аммония тиоцианата).

 

д) Кольтгофа.

Метод прямого титрования серебра  нитратом в присутствии йод-крахмального индикатора. Титруют до исчезновения синего окрашивания. К раствору лекарственного вещества прибавляют 1 каплю раствора КJO₃ (0,1 моль/л), раствор крахмала (2 мл) и по каплям разведенной серной кислоты до появления синего окрашивания.

KIO3 +5KI+3H2SO4→ 3J2 + 3K2SO4 + ЗН2О

синее окрашивание присуще комплексу: J2+J-→ [J3]- + крахмал

В точке эквивалентности из раствора исчезают йодиды, что сопровождается исчезновением синего окрашивания: KI + AgNO3 → AgI↓ +КNО3

Этот метод используют для определения  йодидов в сложных лекарственных формах, содержащих другие галогениды, например, калия

бромид, кальция хлорид и т.д. Определению  йодидов по варианту Кольтгофа не мешают хлориды, но при наличии бромидов титрование проводят в присутствии раствора аммония карбоната. При таких условиях титрования хлориды и бромиды не осаждаются нитратом серебра, йодиды будут осаждаться.

Аргентометрический метод является хорошо воспроизводимым и экспрессным методом.

 

Меркуриметрический  метод.

Основан на свойстве галогенидов количественно  взаимодействовать с солями ртути (П) с образованием трудно ионизированных галогенидов ртути (II). Титрант - легко ионизированные соли ртути (II):

Hg(NO3)2, Hg(CIO4)2

2MeX + Hg(NO3)2→ HgX2 +2MeNO3

fэкв=1 (для всех препаратов).

Титрование проводят в азотнокислой среде в присутствии индикатора дифенилкарбазона от желтого до фиолетового (или розовато-сиреневого) окрашивания.

Использование меркуриметрии не вызывает затруднения при титровании хлоридов и бромидов, так как ртути хлорид и бромид растворимы в воде. Ртути йодид мало растворим в воде и имеет ярко-красную окраску осадка, что затрудняет фиксирование точки эквивалентности дифеникарбазоном. В связи с этим в настоящее время для количественного определения йодидов применяется несколько вариантов меркуриметрии.

 

2.1. Вариант титрования без образования  осадка в присутствии этанола, концентрация которого в конце титрования должна быть не менее 55%. При разработке этого метода использовано свойство HgI2 растворяться в спирте с образованием бесцветных растворов. В качестве титранта применяют раствор ртути перхлората (0,01 моль/л), который более устойчив по сравнению с раствором ртути нитрата, и его можно применять в виде растворов слабой концентрации. Более высокую концентрацию титрованного раствора

применять нельзя, так как в этом случае превышается предел растворимости ртути иодида в спирте и выделяется осадок, на поверхности которого адсорбируется дифенилкарбазон.

1:1

2KI + Hg(ClO)2 →HgI2 + 2 КСlO4

спирт: вода

fэкв(КI)=1

2.2 Вариант «осадочного» титрования  йодидов йодкрахмальным способом фиксации точки эквивалентности (индикация аналогичная методу Кольтгофа).

Индикация основана на свойстве комплекса  КI3, образующегося при взаимодействии йода и йодида, давать с раствором крахмала соединение синего цвета. При отсутствии йодид - ионов исчезает синее окрашивание.

Титрант 0,1 М Hg(NO3)2 или Hg(CIO4)2.

2.3 Безиндикаторный меркуриметрический  метод определения йодидов. Суть метода заключается в следующем: раствор йодида титруют раствором ртути нитрата без индикатора до появления неисчезающей розовой мути.

2KI+ Hg(NO3)2 →HgI2↓+2KNO3

HgI2 + 2KI→K2(HgI4)

4KI + Hg(NO3)2 → K2(HgI4) + 2KNO3

4 молек 2 экв

Избыточная капля титранта реагирует с комплексом – калия тетрайодомеркуратом (II) с выделением осадка HgI2

K2(HgI4)+Hg(NO3)2→2HgI2↓ + 2KNO3

Метод мало применим для анализа  лекарственных форм, так как процесс реакции нестехиометричен - осадок выделяется значительно раньше точки эквивалентности и поэтому результат получается заниженным. Определению йодидов не мешают хлориды, но мешают бромиды.

Таким образом, более чувствительными  являются первые два варианта.

Утилизация отходов - отработанные соли Hg(II) сливают в склянку с 10% NaOH. Под действием гидроксида натрия образуется ртути оксид, а под действием восстановителей (аскорбиновая кислота, глюкоза, амидопирин), входящих в состав лекарственных форм, происходит восстановление до ртути. После отстаивания жидкость сливают с осадка, проверяют на отсутствие солей ртути с дифенилкарбазоном в азотной кислоте. При наличии Hg (II) добавляют восстановители (формальдегид) и вновь проводят определение. Осадок сдают в контрольно-аналитическую лабораторию.

 

 

 

Кислотно-основное титрование (метод нейтрализации)

 

Титрование в водной среде

Ацидиметрия используется для определения  натриевых (калиевых) солей неорганических и органических кислот, а также органических оснований (R3N). Титрант — раствор хлороводородной кислоты:

R-COONa + HCI → R-COOH + NaCI

R3N + НCl → [R3N- Н+]Сl

Алкалиметрия используется для  определения неорганических и органических кислот, а также солей органических оснований с различными кислотами:

HCI + NaOH→NaCI + H2O

R-COOH + NaOH → R-COONa + H2O

[R3N- H+]A-+ NaOH → R3N + NaA + H2O

Косвенная (заместительная) нейтрализация основана на реакции осаждения ионами серебра органических оснований, содержащих в молекуле вторичную аминогруппу или меркаптогруппу:

>NH + AgNO3→ >N — Ag↓ + HNO3

R-SH + AgNO3 → R-SAg↓+ HNO3

Выделившуюся кислоту титруют  алкалиметрическим методом.

 

Оксимный метод также основан на косвенной нейтрализации эквивалентного количества хлороводородной кислоты, выделившейся при взаимодействии гидроксиламина гидрохлорида с кетопроизводными:

>С=О + NH2OH- HCI → >C=N-OH + Н2О + HCI

Этерификация в сочетании с алкалиметрией используется при определении спиртов и фенолов. Их ацетилируют уксусным ангидридом, а его избыток гидролизуют до уксусной кислоты, которую затем оттитровывают раствором гидроксида натрия:

R-OH + (СН3СО)2О→ R-O-COCH3 + СН3СООН

(СН3СО)2О + Н2О→ 2СН3СООН

СН3СООН + NaOH → CH3COONa + Н2О

Параллельно выполняют контрольный  опыт с тем же количеством уксусного ангидрида.

Гидролиз сложных эфиров в сочетании  с ацидиметрией. Сложные эфиры гидролизуют титрованным раствором гидроксида натрия, избыток которого титруют хлороводородной кислотой:

R-COOR1 + NaOH →R-COONa + R1-ОН

NaOH + HCI → NaCI + H2O

Гидролиз может быть выполнен в  кислой среде:

R-COOR1 + Н2О→R-COOH + R1-OH

Образовавшуюся при гидролизе  органическую кислоту можно извлечь

эфиром и оттитровать алкалиметрическим методом.

 

Титрование  в смешанных растворителях

Используют в тех случаях, когда  ЛВ плохо растворяются в воде или водные растворы имеют слабо выраженные кислотные (щелочные) свойства. Они усиливаются в присутствии этанола (ацетона). Титрование в воде в присутствии несмешивающихся с ней эфира или хлороформа используют для извлечения органического основания или кислоты

из водной фазы, что исключает  их влияние на результаты титрования. Титрование в среде неводных растворителей (неводное титрование)

Метод позволяет количественно  определить органические вещества, проявляющие в водной среде очень основные или кислотные свойства. В качестве титрантов используют растворы сильных кислот или сильных оснований.

Неводное титрование органических оснований (R3N) и их солей (R3N-НА) выполняют, используя в качестве растворителей безводные уксусную кислоту, уксусный ангидрид, муравьиную кислоту. Титрантом служит раствор хлорной кислоты, индикаторами — кристаллический фиолетовый, тропеолин 00, метиловый оранжевый.