QSAR - количественная взаимосвязь между структурой и активностью

В настоящее время подход Ганча получил свое развитие и широко используется для поиска корреляций между биологической активностью, липофильностью и другими молекулярными характеристиками. Корреляционные соотношения чрезвычайно важны для предсказания структурных модификаций химических соединений, способствующих повышению их биологической активности. Именно в этой предсказательной силе и заключается основная ценность методологии QSAR – необходимого инструмента для рационального синтеза лекарственных препаратов.

* * *

Корвин ГАНЧ* (Corwin Hansch) – американский химик-органик. Родился 6 октября 1918 г. в г. Кейнмаре (шт. Северная Дакота, США). Закончил Иллинойский университет (Чикаго) в 1940 г., после чего работал над кандидатской диссертацией в Университете Нью-Йорка, защитил ее в 1944 г. Некоторое время работал в компании «Дюпон» в Ричланде и в Вилмингтоне (шт. Делавар), а также в университете в Чикаго. В 1946 г. стал сотрудником химического отделения колледжа Помона в Клэрмонте (Pomona College, Claremont), где работает до сих пор. Корвин Ганч женат (с 1944 г.), в семье двое детей – сын (1954) и дочь (1958).

Начальные научные исследования Ганча были посвящены изучению реакций высокотемпературной каталитической дегидроциклизации, однако основной областью деятельности является разработка методов поиска количественных соотношений между биологической активностью и химической структурой. Ученый считается одним из главных основателей дисциплины QSAR. Он автор более 300 публикаций, в том числе нескольких монографий. Ряд книг других авторов посвящен Корвину Ганчу в знак признания его выдающихся научных заслуг. По данным Института научной информации Ганч является одним из наиболее цитируемых ученых всего мира.

В 2000 г. Международное общество химической информатики и QSAR (основано в 1989 г.) учредило в честь К.Ганча, почетного председателя общества, специальную награду, которая вручается ежегодно на европейском симпозиуме по QSAR.

 

2. QSAR - количественная взаимосвязь между структурой и активностью

 

Одной из важнейших задач современной химической науки является установление зависимостей между структурой и свойствами веществ. Число вновь синтезируемых новых органических соединений постоянно увеличивается, поэтому самой актуальной задачей является количественное предсказание конкретных свойств для новых еще не синтезированных веществ на основании определенных физико-химических параметров отдельных соединений. Для этого используют метод QSAR. Аббревиатура QSAR является сокращением от английского Quantitative Structure Activity Relationships. Дословный перевод: количественное соотношение структура-свойство. В русском языке для него нет аббревиатуры, поэтому используют английское сокращение. Это направление возникло на стыке органической химии, математического моделирования и компьютерной химии.

Исторически всё началось с желания учёных найти количественную связь между структурой вещества и его свойствами и выразить её в виде математического уравнения. Это уравнение должно отражать зависимость одного набора цифр (свойств) от другого набора цифр (структур). Однако при этом возникает трудность. Выразить цифрой свойство достаточно просто — физиологическую активность серии веществ можно измерять количественно. Но как выразить числом структуру химического соединения? Над этим вопросом химики и математики работали в течение многих лет. В настоящее время в QSAR используются так называемые дескрипторы химической структуры.

Дескриптор — это число (или математический параметр), которое характеризует структуру органического соединения, причём так, что подмечаются какие-то важные черты этой структуры. В принципе любое число, которое можно рассчитать из структурной формулы — молекулярный вес, число определённых атомов, связей или групп, молекулярный объём, частичные заряды на атомах, — может выступать в качестве дескриптора. Например, годится ли в качестве дескриптора (то есть характеризует ли соединение) число атомов углерода в нём? Да, и иногда это хороший дескриптор. А число нитрогрупп? Конечно: чем их больше, тем лучше взорвётся — это дескриптор для взрывчатых веществ.

Для предсказания физиологической активности в QSAR обычно используют следующие дескрипторы:

• электронные эффекты (влияют на ионизацию или полярность соединения)
• стерические особенности структуры (играют важную роль при оценке прочности связывания исследуемого соединения с биомишенью)
• липофильность (способность растворяться в жирах характеризует способность лекарства преодолевать клеточные мембраны)

Большую роль в QSAR имеют так называемые топологические дескрипторы. В этом методе структурная формула — чисто математическое понятие, граф. Из теории графов можно посчитать так называемые инварианты графов, которые и рассматриваются как дескрипторы. Применяются и сложные фрагментные дескрипторы, которые оценивают вклад различных частей молекулы в общее свойство. Они значительно облегчают исследователям обратное структурное конструирование неизвестных соединений с потенциально высокой активностью. Модель QSAR — это математическое уравнение, с помощью которого можно описать физиологическую активность (и вообще любое свойство).

Рис. 3. Пример предсказания активности структур методом QSAR (сравнение экспериментальных и предсказанных данных по ингибированию замещенными индолами захвата Са2+)

 

3. Схема работы метода QSAR

 

Метод QSAR работает следующим образом. Сначала группу соединений с известной структурой и известными значениями физиологической активности (полученными из эксперимента) делят на две части: тренировочный и тестовый набор. В этих наборах цифры, характеризующие активность, уже соотнесены с конкретной структурой. Далее выбираются дескрипторы — хорошие компьютерные программы способны перебирать многие сотни дескрипторов. На следующем этапе строят математическую зависимость активности от выбранных дескрипторов для соединений из тренировочного набора и получают так называемое QSAR-уравнение.

Правильность полученного QSAR-уравнения проверяют на тестовом наборе структур. Сначала вычисляют дескрипторы для каждой из тест-структур, подставляют их в QSAR-уравнение, рассчитывают значения активности и сравнивают их с уже известными экспериментальными значениями (рис. 3). Если для тестового набора наблюдается хорошее совпадение расчётных и экспериментальных значений, то данное QSAR-уравнение можно применить для предсказания свойств новых, ещё не синтезированных структур. С помощью этого метода, имея в арсенале совсем небольшое количество химических соединений с известной активностью, можно предсказать необходимую структуру и тем самым резко ограничить круг поисков.

Метод QSAR широко используют химики во всём мире. Например, если взять выпуски журналов „Chemical reviews“ за последние годы, то только в заголовках статей эта аббревиатура встретится несколько раз. Сейчас издаётся несколько специальных журналов, посвященных QSAR.

В методологии QSAR выделяют прямую и обратную задачи. Прямая задача QSAR заключается в предсказании активности на основания знания структуры. Обратной задачей QSAR является конструирование химических структур с заданными величинами активностей.

 

 

Заключение

 

Поскольку речь идет о биологической активности, понятию QSAR близко понятие компьютерное моделирование лекарственных препаратов (или компьютерный дизайн лекарств), в англоязычной литературе термин более устоялся - Computer Aided Drug Design, или сокращенно CADD - савокупность вычислительных методов (в том числе и методов QSAR) и программ, используемых для направленного молекулярного дизайна лекарств (более корректно было бы говорить о потенциальных лекарствах или же о соединениях-лидерах). Хотя о чисто вычислительном дизайне говорить еще рано, поскольку многие свойства потенциальных лекарств в настоящее время можно определить исключительно экспериментальным путем (вычислительные же оценки носят качественный характер). CADD (компьютерный дизайн лекарств) можно рассматривать частным (хотя и наиболее изучаемым) направлением CAMD (Computer Aided Molecular Design), компьютерного молекулярного дизайна. Таким образом компьютерный молекулярный дизайн представляет собой савокупность подходов (методов, программ), используемых для молекулярного моделирования. Фактически экспоненциальное развитие вычислительных методов в последнее десятилетие связано главным образом с ростом мощностей вычислительных ресурсов и во вторую очередь - с развитием разных методов и подходов.

Исследования в области вычислительной биологии, биоинформатики, а также других междисциплинарных вычислительных наук сранительно молоды (отдельные ветви области находятся только на стадии становления). Одним из пропагандистов QSAR в России стояла и стоит группа вычислительной химии лаборатории органического синтеза кафедры органической химии Химического факультета Московского государственного университета им. М.В.Ломоносова, возглавляемая академиком РАН Зефировым Н.С. В настоящее время тематику QSAR в той или иной степени затрагивают научно-исследовательские группы, работающие в разных российских учебных и научных центрах. В последнее время использование методов QSAR получает все большее распространение.

 

Список литературы

1. И. И. Баскин, М. И. Скворцова, И. В. Станкевич, Н. С. Зефиров(1994). «О базисе инвариантов помеченных молекулярных графов». Докл. РАН 339 (3): 346-350.
2. О. А. Раевский (1999). «Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ». Успехи химии 68 (6): 555-575.
3. И. И. Баскин, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров (1993). «Методология поиска прямых корреляций между структурами и свойствами органических соединений при помощи вычислительных нейронных сетей». Докл. РАН 333(2): 176-179.
4. Н. В. Артеменко, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров (2001). «Прогнозирование физических свойств органических соединений при помощи искусственных нейронных сетей в рамках подструктурного подхода». Докл. АН 381 (2): 203-206.
5. Н. М. Гальберштам, И. И. Баскин, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров (2002). «Построение нейросетевых зависимостей структура-условия-свойство. Моделирование физико-химических свойств углеводородов». Докл. АН 384 (2): 202-205.
6. И. И. Баскин, А. О. Айт, Н. М. Гальберштам, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров (1997). «Применение методологии искусственных нейронных сетей для прогнозирования свойств сложных молекулярных систем». Докл. АН 357 (1): 57-59.
7. Зефирова О.Н., Палюлин В.А. История QSAR. Ранние исследования количественной связи между структурой и биологической активностью органических соединений; История QSAR. Работы Н.В.Лазарева о количественной связи между структурой органических соединений и их биологической активностью. В кн.: История химии: область науки и учебная дисциплина. Под ред. В.В.Лунина и В.М.Орла. М.: Изд-во МГУ, 2001, с. 60–73, 74–81.