Производные 2 – пирролидона-фенотропил. Способы получения. Реакции идентификации. Количественное определение. Применение

Федеральное агентство  по здравоохранению и социальному  развитию

Государственное  бюджетное  образовательное учреждение высшего  профессионального образования

Саратовский Государственный  Медицинский Университет имени                   В. И. Разумовского

(ГБОУ ВПО Саратовский  ГМУ им. В И. Разумовского Росздрава)

                             

Кафедра фармацевтической химии 

Заведующий кафедрой: 
                                                                                 Голиков Алексей Геннадьевич

 

                                  

 

Курсовая работа на тему:

Производные 2 –  пирролидона-фенотропил. Способы получения. Реакции идентификации. Количественное определение. Применение.

 

 

 

 

 

Выполнила: студентка  
 IV курса 3 группы

Фармацевтического факультета

Докало Валентина.

Преподаватель:

Щелочкова О. А.

 

 

Саратов 2013

 

Содержание

Введение………………………………………………………………………….3

Химическая  природа фенотропила……………………………………………..4

Способы получения фенотропила……………………………………………....6

Методы определения фенотропила………………………………………….….7

Количественное определение  фенотропила……………………………………9

Область применения и фармакологическая характеристика фенотропила….10

Заключение……………………………………………………………………...14

Список литературы……………………………………………………………..15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Прогресс современной  фармакологии и клинической медицины во многом определяется открытием новых  биологически активных веществ и  созданием на их основе наиболее активных и малотоксичных новых лекарственных  препаратов. Большое значение придается использованию при различных заболеваниях нервной системы ноотропных препаратов, улучшающих когнитивную функцию головного мозга, обладающих нейропротекторным действием [3]. Однако имеющиеся лекарственные препараты не в полной мере удовлетворяют современным требованиям фармакотерапии, либо являются недостаточно эффективными, либо плохо переносимыми из-за побочных эффектов и влияния на качество жизни . На мировом рынке среди ноотропных препаратов доминирует группа рацетамов, т.е. производных альфа-пирролидона (пирацетам, фенилпирацетам, анирацетам, левэтирацетам и др.), обладающая широким спектром фармакологической активности. Анализ спектра фармакологического действия рацетамов показал, что производные альфа-пирролидона оказывают не только ноотропное, но и антидепрессивное, противосудорожное, анксиолитическое, церебропротекторное и др. действия. В связи с вышеизложенным, представляется целесообразным и перспективным направленный поиск веществ с психотропным и церебропротекторным действием в ряду рацетамов, в том числе и среди структурных аналогов фенотропила.

Целью курсовой работы является изучение ноотропного препарата - фенотропил.

Для достижения вышеуказанной  цели были поставлены следующие задачи:

1.Изучить способы получения  фенотропила;

2. Исследовать реакции идентификации фенотропила;

3.Ознакомиться с количественным  определением фенотропила;

4. Выяснить области применения  фенотропила и его значение  для организма

 

 

1.Химическая природа фенотропила

Фенотропил (N-Карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) принадлежит к семейству производных пирацетама (2-пирролидонов) и является фенилзамещенным пирацетамом. Добавление фенильной группы, предположительно обусловливает изменение фармакокинетических свойств пирацетама (например, может улучшать проникновение препарата через гематоэнцефалический барьер).

Молекула фенотропила содержит один хиральный центр у четвёртичного атома углерода пирролидонового цикла, в фармацевтической практике используется рацемическая смесь R- и S-энантиомеров.

Химическая  формула: C₁₂H₁₄N₂O₂

Международное наименование:

Фенилоксопирролидинилацетамид (англ. Phenyloxopyrrolidinylacetamidel).

     По данным исследования, проводившегося на животных, оба энантиомера имеют сопоставимый по степени выраженности эффект в качестве антидепрессанта и стимулятора двигательных реакций, однако ноотропное (улучшающее память) действие проявляет только R-изомер фенотропила.[5]

Фенотропил  был разработан в Институте медико-биологических проблем в качестве психостимулятора нового поколения, способного повышать психическую и физическую работоспособность космонавтов на различных этапах космических полетов различной продолжительности без ущерба влияния на точность операторской деятельности при повышении скорости, а также на принятие правильных решений в экстремальных условиях.

На стадии лабораторной разработки препарата и в доклинических  исследованиях использовалось название «карфедон» (англ. Carphedon), которое состояло из элементов химического названия (N-метиленкарбокасмидо-4-фенил-2-пирролидон), которое было исключено разработчиком препарата из обращения на стадии клинических исследований из-за созвучности в произношении с сердечно-сосудистыми препаратами (кордиамин, кордарон, коринфар и т. п.) согласно решению номенклатурной комиссии лекарственных средств Министерства здравоохранения Российской Федерации.

В августе 2003 года препарат был зарегистрирован в  российском государственном реестре  лекарственных средств под торговой маркой «Фенотропил» (регистрационный номер 002784/01-2003, производитель — Щелковский витаминный завод, сейчас данная регистрация аннулирована).[2] По состоянию на 2012 год «Фенотропил» зарегистрирован за производителем ФГУП СКТБ «Технолог» (рег. номер N002839/01 от 18.07.2008), готовые лекарственные формы выпускает ОАО «Валента фармацевтика» (рег. номер N002784/01 от 08.04.2009).[1]

В 2010 году Всемирной  организацией здравоохранения препарату  было присвоено его текущее международное  непатентованное наименование «фонтурацетам».[4]

Описание и растворимость: таблетки цветом от белого до белого с желтоватым или кремоватым оттенком, традиционной плоскоцилиндрической формы, легко растворяется в воде, растворим в этаноле, мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире.

Одна таблетка содержит  фенотропила (фенил-оксо-пирролидинил-ацетамида) 100 мг. [4]

 

2.Способы  получения

1 стадия- взаимодействие фенибута с хлорацетамидом.

2 стадия-циклизация полученного соединения под действием температуры.

 

 

 

3.Реакции идентификации фенотропила

 

Подлинность изучали  методом ультрафиолетовой спектрофотометрии (УФ-спектр) и инфракрасной спектрофотометрии (ИК-спектр), а также проводили  качественную реакцию с раствором  натрия едкого (при нагревании 0,1 г  препарата с 5 мл воды и 5 мл 1 м раствора натрия едкого выделяется аммиак, который обнаруживают по запаху и изменению окрашивания влажной красной лакмусовой бумаги, поднесённой к пробирке с реакционной смесью).

 

 

Определяли  среднюю массу таблеток и капсул, растворение (не менее 75% через 45 мин) спектрофотометрическим методом. Наличие посторонних примесей изучали методом тонкослойной хроматографии, однородность дозирования и количественное определение спектрофотометрическим методом. Таблетки и капсулы сохранили свою первоначальную форму и цвет. УФ-спектры поглощения раствора препарата и раствора рабочего стандартного образца (РСО) находятся в области 230-350 нм, имеют максимум, минимум и плечо при одних и тех же длинах волн. Состав и количество посторонних примесей в таблетках и капсулах фенотропила не изменился по сравнению с РСО и составил не более 0,5%. Микробиологическая чистота препарата после 5-ти лет хранения практически не изменилась и соответствует категории ЗА ГФ XI, вып.2, с.143. Однородность дозирования и средняя масса также соответствует фамакопейным требованиям. Количественное содержание фенотропила в таблетках и капсулах для дозировок 0,1 г составило 0,0925-0,1075 г, а для дозировки 0,05 г - от 0,04625 до 0,05375 г.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.Количественное определение

Количественное определение фенотропила проводится методом Кьельдаля после проведения щелочного гидролиза по количеству образовавшегося аммиака.

Гидролиз протекает по схеме:

 

 

Образовавшийся  аммиак взаимодействует в приёмнике  с раствором борной кислоты с образованием тетрагидроксобората аммония:

Титрование  тетрагидроксобората аммония 0,1 М  раствором хлористоводородной кислоты:

Титрование ведётся в присутствии индикатора метилового оранжевого или смеси индикаторов метилового оранжевого и метилового красного

 

5.Область применения и фармакологическая характеристика фенотропила

Показания к  применению:

- психорганические  синдромы, проявляющиеся интеллектуально-мнестическими  нарушениями и апатико-абулическими явлениями, а также вялоапатические состояния при шизофрении.

- депрессии  легкой и средней степени тяжести.

- нарушения  процессов обучения.

- невротические  состояния, проявляющиеся вялостью, повышенной истощаемостью,снижением  психомоторной активности, нарушением внимания, ухудшением памяти.

- заболевания  ЦНС различного генеза, особенно  связанные с сосудистыми заболеваниями  и нарушениями обменных процессов  в мозге, интоксикацией, (в частности,  при посттравматических состояниях  и явлениях хронической цереброваскулярной недостаточности), сопровождающиеся ухудшением интеллектуально-мнестических функций, снижением двигательной активности.

- судорожные  состояния.

- хронический  алкоголизм (с целью уменьшения  явлений астении, депрессии, интеллектуально-амнестических нарушений).

- ожирение (алиментарно-конституционального  генеза).

- профилактика  гипоксии, повышение устойчивости  к стрессу, коррекция функционального  состояния организма в экстремальных  условиях профессиональной деятельности  с целью предупреждения развития утомления и повышения умственной и физической работоспособности, коррекция суточного биоритма, инверсия цикла «сон-бодрствование»[5]

Ноотропы повышают устойчивость ЦНС к различным  нарушениям, облегчают процессы обучения и памяти, повышают кортико-субкортикальный контроль и улучшают информационный обмен в мозге. Улучшение микроциркуляции в мозге может являться как результатом повышения метаболической активности, так и результатом воздействия на свойства крови (увеличение подвижности эритроцитов или препятствование нарастанию агрегации тромбоцитов).

Ноотропный  препарат. Оказывает выраженное антиамнестическое  действие, активирует интегративную  деятельность головного мозга, способствует консолидации памяти, улучшает концентрацию внимания и умственную деятельность, облегчает процессы обучения, ускоряет передачу информации между полушариями головного мозга, повышает устойчивость тканей мозга к гипоксии и токсическим воздействиям, обладает противосудорожным действием и анксиолитической активностью, регулирует процессы активации и торможения ЦНС, улучшает настроение.

Фенотропил  оказывает положительное влияние  на обменные процессы и кровообращение головного мозга, стимулирует окислительно-восстановительные  процессы, повышает энергетический потенциал  организма за счет утилизации глюкозы, улучшает регионарный кровоток в ишемизированных участках головного мозга. Повышает содержание норадреналина, допамина и серотонина в головном мозге.

Не влияет на уровень содержания GABA, не связывается  с GABAA- и GABAВ-рецепторами, не оказывает заметного влияния на спонтанную биоэлектрическую активность мозга.

Фенотропил  не оказывает влияния на дыхательную  и сердечно-сосудистую системы. Оказывает  слабовыраженное диуретическое  действие. Обладает анорексигенной активностью при курсовом применении.

Фенотропил  оказывает умеренно активирующее действие в отношении двигательных реакций, повышает физическую работоспособность, обладает выраженным антагонизмом в  отношении каталептического действия нейролептиков, уменьшает выраженность снотворного действия этанола и гексенала.

Психостимулирующее  действие Фенотропила преобладает  в идеаторной сфере. Умеренный психоактивирующий  эффект препарата сочетается с анксиолитической активностью. Фенотропил улучшает настроение, оказывает анальгезирующее действие, повышая порог болевой чувствительности.

Фенотропил  оказывает адаптогенное действие, повышая  устойчивость организма к стрессу  в условиях повышенных психических  и физических нагрузок, при утомлении, гипокинезии и иммобилизации, при  низких температурах.

На фоне применения Фенотропила отмечается улучшение  зрения (увеличение остроты, яркости  и полей зрения).

Фенотропил  улучшает кровоснабжение нижних конечностей.

Фенотропил  стимулирует выработку антител  в ответ на введение антигена, что  указывает на его иммуностимулирующие свойства, но в то же время не вызывает развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа и не изменяет аллергическую воспалительную реакцию кожи, вызванную введением чужеродного белка.

При курсовом применении Фенотропила не развивается лекарственная зависимость и толерантность. При отмене препарата не отмечено развитие синдрома отмены.

Действие Фенотропила  проявляется уже после однократного приема, что важно при применении препарата в экстремальных условиях.

Побочные действия

Со стороны  ЦНС: бессонница (при приеме препарата  после 15 ч).

У некоторых  больных в первые 3 дня приема - психомоторное возбуждение, гиперемия  кожных покровов, ощущение тепла, повышение  АД. Противопоказания