Применение реакции Неницеску при получении производных 5-гидроксииндолов

 

3.11. Получение 1-фенил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола

 

На 5 г (0,046 моль) 1,4-бензохинона, взяли 9,43 г (0,046 моль) этилового эфира N-фенил-β-аминокротоновой кислоты. Растворили реагенты в 20 мл дихлорметана, каждый. В трёхгорлую колбу на 100 мл внесли раствор 1,4-бензохинона, оснастили колбу термометром на 100˚С, мешалкой с глицериновым затвором, капельной воронкой, в которую поместили раствор енамина. К раствору 1,4-бензохинона добавили каталитические количества ZnCl₂.  Раствор 1,4-бензохинона нагрели до 40˚С и начали постепенно прикапывать раствор енамина, контролируя температуру на уровне 40˚С. После окончания прикапывания продолжали перемешивание реакционной смеси в течение получаса, оставили при комнатной температуре на 12 часов. Отфильтровали, промыли свежим дихлорметаном, спиртом, ацетоном, просушили. Чтобы избавиться от  ZnCl₂, подобрали растворитель (водноспиртовую смесь в соотношении 1 : 1). Растворили продукт в смеси, отфильтровали, просушили. Выход составил 8,142 г (0,0276 моль) (60%). Тпл = 194-196˚С

 

3.12. Получение 1,2-диметил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола

 

Взяли 5 г 1,4-бензохинона (0,046 моль), 6,26 г (0,046 моль) этилового эфира N-метил-β-аминокротоновой кислоты. Каждый реагент растворили в 20 мл нитрометана. В трёхгорлую колбу на 100 мл внесли раствор 1,4-бензохинона, оснастили колбу термометром до 100˚С, мешалкой с глицериновым затвором, капельной воронкой, в которую внесли раствор енамина. Контролируя температуру на уровне 20 - 25˚С, начали прикапывать раствор енамина. После окончания прикапывания, продолжали перемешивать в течение получаса и оставили при комнатной температуре, через 12 часов отфильтровали реакционную смесь. Фильтрат промыли свежей порцией нитрометана,  эфира, спирта и высушили фильтрат. Получились кристаллы светло-кремового цвета. Выход продукта составил 1,57 г (0,0115 моль) (25 %). Тпл = 220-222˚С

 

3.13. Получение  1-бензил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндола

Взяли трёхгорлую круглодонную колбу объёмом на 500 мл, поместили в неё 37,25 г (0,345 моль) 1,4-бензохинона и растворили его в 125 мл нитрометана и охладили до 20˚С, в инертной среде азота. Колбу оснастили термометром на 100˚С, капилляром для подачи газообразного азота, капельной воронкой в которую поместили этиловый эфир N-бензил-β-аминокротоновой кислоты 75,56 г (0,345 моль) растворённый в 125 мл нитрометана. Енамин прикапывали со скорость которая позволяла удерживать температуру реакционной среды в пределе 15-20˚С. Тёмно-зелёный цвет реакционной среды постепенно переходит в тёмно-красный, характерный для образующегося комплекса переноса электронов. После окончания прикапывания, реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 1 часа, затем оставили при комнатной температуре на 48 часов. Отфильтровали образовавшиеся кристаллы и промыли холодным нитрометаном. Выход продукта составил 30,47 г (0,104 моль, 30 %). Тпл = 198-200˚С [24].

 

 

4. Обсуждение результатов

 

В настоящее время  актуальной является проблема получения лекарственных препаратов с высокой селективностью и эффективностью действия и одновременно обладающих низкой токсичностью.

Из литературных данных известно, что противовирусной, противотуберкулёзной, противовоспалительной, противоопухолевой, гипотензивной активностью обладают производные 5-гидроксииндолов.

Нами осуществлён синтез промежуточных соединений и ряд  производных 5-гидроксииндолов и  отработаны новые методики их получения  по следующим схемам :

При получении всех описываемых 5-гидроксииндолов мы наблюдали образование ˝сэндвичевого˝ комплекса переноса электронов, характеризующегося изменением цвета реакционной смеси до тёмно-красного и экзотермическим эффектом. Мы считаем, что второй вариант механизма реакции более вероятен :

Индивидуальность 5-гидроксииндолов подтверждена методом ИК-спектроскопии.

 

Таблица 1

Характеристические частоты  поглощения полученных 5-гидроксииндолов  в ИК-спектре

Соединения	Характеристические частоты  поглощения, ν, см-1

 

В ИК-спектрах наблюдаются  полосы поглощения в области ………….., соответствующие …………… колебаниям …………. группы [25].

 

Таблица 2

Время реакции и выходы полученных соединений

Название соединения	Время реакции, ч	Температура плавления, ˚С	Выход, %
2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол	12	218-220	30,5
1,2-диметил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол	12	220-222	25
1-изо-пропил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол	12	230-232	50
1-фенил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол	12	194-196	60
1-бензил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол	48	198-200	30

 

 

5. Заключение

 

1 Отработаны новые методики получения промежуточных соединений и 5-гидроксииндолов на основе реакции Неницеску. Получен этиловый эфир N-фенил-β-аминокротоновой кислоты из ацетоуксусного эфира и анилина; этиловый эфир N-изо-пропил-β-аминокротоновой кислоты из ацетоуксусного эфира и изо-пропиламина; 1-изо-пропил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол из 1,4-бензохинона и этилового эфира N-изо-пропил-β-аминокротоновой кислоты; 1-фенил-2-метил-3-карбоэтокси-5-гидроксииндол из 1,4-бензохинона и этилового эфира N-фенил-β-аминокротоновой кислоты.

2 Структура полученных соединений была подтверждена методом ИК-спектроскопии. В ИК-спектрах наблюдаются полосы поглощения в области ………… , соответствующие ……………. колебаниям связей и ………….. групп.

 

6. Список использованной литературы

1 Bioorganic and Medicinal Chemistry 14 (2006) 911-917 

2 Journal of Organic Chemistry, Vol. 61, № 25, 1996, pp 9055-9059

3 Nenitzescu, C. D. Bull. Soc. Chim. Romania 1929, 11, 37.

    Allen, Jr., G. R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88(11), 2536-2544

    Allen, Jr., G. R. Org. React. 1973, 20, 337.

    Pawlak, J. M. et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 9055

4 Name Reactions in Heterocyclic Chemistry pp 145-152

5 Tetrahedron Letters № 42, pp 4009-4012

6 Journal of American Chemical Society /88:11/ June 5, 1965

7 Tetrahedron Vol., 28, 1972, pp 5251-5259

8 И. Н. Нестерова, И.С. Николаева, Е.А. Голованова, А.Н. Фомина ВНИХФИ             им. С. Орджоникидзе, химико-фармацевтический журнал, Москва, т.23, с 45-47,   1989

9 Ф.А. Трофимов, В.И. Ноздрич, А.Н. Гринёв, В.И. Шведов институт медицинской радиологии АМН СССР и Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе, Москва, 1967  поступила 6 марта 1967, с 22-25

10 А.Н. Гринёв, Хунь Щи-цзюнь и А.П. Терентьев ˝Исследования в области хинонов. ХХХ. Синтез орто-хинонов ряда нафтофурана и бензиндола˝ 28 февраля 1959 МГУ, с 46-50

11 А.Н. Гринёв, Хунь Щи-цзюнь и А.П. Терентьев ˝Реакции бромирования и азосочетания в ряду производных нафтофурана и бензиндола˝ ЖОХ, т. 30, 1960

12 Journal of Organic Chemistry, Vol. 55, № 5,May 1968, pp 2064-2069

13 Journal of Organic Chemistry, Vol. 35, № 4.,April 1970.,pp 1190-1191

14 Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 16, № 7,  1973, pp 757-765

15 Journal of Organic Chemistry 1980.,Vol.45.,№ 8.,pp 1493-1496

16 Journal of Organic Chemistry, Vol. 35, № 4.,April 1970.,pp 1190-1191

17 Journal of Organic Chemistry, Vol. 46, № 21, 1981, pp 4197-4198

18 Bioorganic and Medicinal Chemistry 14 (2006) 2552-2558

19 http://arbidol.net.ru/

20 М.Д. Машковский ˝Лекарственные средства˝. Ч. 1. – 12-е перераб. И доп. – М. : Медицина, 1998 с 447 (Димекарбин)

21 Франке 3., Франц П., Варнке В., Химия отравляющих веществ, пер. с нем., т. 1-2, М., 1973; Encyclopedia of the alkaloids, ed. by I. Glasby, v. 1, N.Y-L., 1975, p. 217. Е.Г. Тер-Габриэлян

22 Буданцев А. Ю., Моноаминэргические системы мозга, М., 1976; Douglas W., в кн.: The Pharmacological basis of therapeutics, ed. by L. S. Goodman, A. Oilman, 6 ed., N. Y., 1980, p. 608-46. А.

23 М.Д. Машковский ˝Лекарственные средства˝. Ч. 1. – 12-е перераб. И доп. – М. : Медицина, 1998 с 321 (Серотонина адипинат)

24 Journal of Organic Chemistry, Vol. 61, № 25, 1996, pp 9055-9059

25 Браун Д., Флойд А., Сейнзбери М., (D.W. Brown, A.J. Floyd and M. Sainsbury) ˝Спектроскопия органических веществ˝ : Пер. с англ. М.: Мир, 1992. – 300с., ил.