Пенициллны – общие сведения

ФГБОУ ВПО

«МОРДОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ  УНИВЕРСТТЕТ

ИМ.Н.П. ОГАРЕВА»

Кафедра органической химии

 

 

РЕФЕРАТ

на тему: « Пенициллины»

по курсу  «Биоорганическая химия»

 

 

Выполнила:

Студентка 1-го курса, 101,,А” группы

Дадушина Е.В.

Дата сдачи 28.05.2013.

Проверил:

 преподаватель Семенов А.В.

 

 

 

 

 

 

 

Саранск 2013

 

СОДЕРЖАНИЕ

 

1.Пенициллны – общие сведения ………………………………………………..3

2.История открытия………………………………………………………………4

3.Классификация пенициллинов…………………………………………………8

4.Природные источники………………………………………………………….9

5.Физико-химические свойства………………………………………………..10

6.Применение пенициллина и его синтетических аналогов в медицине…..12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.ПЕНИЦИЛЛИНЫ – ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Пенициллины (penicillina) — группа антибиотиков, продуцируемых многими видами плесеней рода Penicillium, активных в отношении большинства грамположительных, а также некоторых грамотрицательных микроорганизмов (гонококков, менингококков и спирохет). Пенициллины относятся к т.н. бета-лактамным антибиотикам (бета-лактамы).

Бета-лактамы — большая группа антибиотиков, общим для которых является наличие в структуре молекулы четырехчленного бета-лактамного кольца. К бета-лактамам относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. Бета-лактамы являются наиболее многочисленной группой из применяемых в клинической практике противомикробных ЛС, занимающей ведущее место в лечении большинства инфекционных заболеваний. В урине наблюдается очень высокая концентрация.

При внутреннем применении данные препараты абсорбируются  и разносятся по всему телу. Препарат хорошо проникает в ткани и  жидкости, где скоро достигают  необходимой концентрации. Самая  низкая концентрация пенициллинов наблюдается  в спинномозговой жидкости (менее 1%, при воспалении возрастает до 5%), во внутренней среде глаз и в секрете предстательной железы. Эти препараты достаточно быстро выходят из организма, в основном, через почки, в течение 30-90 минут.

 

2.ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ  

В 1928 г. английский ученый А. Флеминг, работавший в St.Mary`s Hospital в Лондоне, обнаружил способность нитчатого гриба зеленой плесени (Penicillium notatum) вызывать гибель стафилококков в культуре клеток. Действующее вещество гриба, обладающее антибактериальной активностью, А. Флеминг назвал пенициллином. В 1940 г. в Оксфорде группа исследователей под руководством Х.В. Флори и Э.Б. Чейна выделила в чистом виде значительные количества первого пенициллина из культуры Penicillium notatum. В 1942 г. выдающийся отечественный исследователь З.В. Ермольева получила пенициллин из гриба Penicillium crustosum. С 1949 г. для клинического использования стали доступны практически неограниченные количества бензилпенициллина (пенициллин G).

Можно считать, что клиническая  биотехнология зародилась с началом  промышленного производства пенициллина  в 40-х гг. и его использования  в терапии. Применение этого первого  природного пенициллина повлияло на снижение заболеваемости и смертности больше, чем какого-либо другого препарата, но, с другой стороны, поставило ряд новых проблем, которые удалось решить опять-таки с помощью биотехнологии. Во-первых, успешное применение пенициллина вызвало большую потребность в этом лекарственном препарате, и для ее удовлетворения нужно было резко повысить выход пенициллина при его производстве. Во-вторых, первый пенициллин — G (бензилпенициллин) — действовал главным образом на грамположительные бактерии (например, Streptococci и Staphylococci), а нужно было получить антибиотики с более широким спектром действия и/или активностью, поражающие и грамотрицательные бактерии типа Е. coli и Pseudomonas. В-третьих, поскольку антибиотики вызывали аллергические реакции (чаще всего незначительные, вроде сыпи на коже, но иногда и тяжелые, угрожающие жизни проявления анафилаксии), необходимо было иметь целый набор антибактериальных средств, с тем чтобы можно было выбрать из равноэффективных препаратов такой, который не вызывал бы у больного аллергию. В-четвертых, пенициллин нестабилен в кислой среде желудка и его нельзя назначать для приема внутрь. Наконец, многие бактерии приобретают устойчивость к антибиотикам. Классический пример тому — образование стафилококками фермента пени-циллиназы (правильнее, β-лактамазы), который гидролизует амидную связь в β-лактамном кольце пенициллина с образованием фармакологически неактивной пенициллоиновой кислоты (рис. 1).

Увеличить выход пенициллина  при его производстве удалось  в основном благодаря последовательному  использованию серии мутантов исходного  штамма Penicillium chrysogenum (полученных в результате воздействия УФ- и рентгеновского облучения, азотистого иприта и в результате спонтанного мутагенеза), а также путем изменения условий выращивания. Были выделены новые антибиотики, эффективные в случае грамотрицательных бактерий: стрептомицин, синтезируемый нитчатыми бактериями (Actinomycetes) рода Streptotnycetes, и цефалоспорин, продуцируемый плесневым грибом Cephalosporiutn. Хотя цефалоспорины и относятся к р-лактамным антибиотикам, содержащим р-лактамное ядро, аналогичное таковому у пенициллинов, по своему строению они существенно отличаются от последних, что позволяет назначать их больным, у которых пенициллин вызывает аллергию (рис.1) Путем замещения боковой цепи природной р-лактамной молекулы получено множество полусинтетических антибиотиков с новыми свойствами: с другим спектром действия, чувствительностью к пенициллиназе и содержимому желудочно-кишечного тракта и т. д. Вначале бензильную группу пенициллина G удаляли химическими методами с образованием G-аминопени-циллановой кислоты, но если в культуральную среду ввести бактерии, образующие амидазы, то это превращение можно осуществить и биологическим путем. Так, ампициллин (рис.1) является полусинтетическим производным бензилпенициллина, отличающимся от него всего лишь наличием добавочной аминогруппы в боковой цепи. Тем не менее он активен при перо-ральном введении и действует на широкий круг бактерий, в том числе на некоторые грамотрицательные, вызывающие заболевания органов дыхания (Haemophilus influenzae), пищеварения (Schigella и Salmonella) и выделения (Е. coli, Proteus). Устойчив к кислоте и клоксациллин (рис.1), и к тому же он не разрушается β-лактамазами. Его часто назначают вместе с ампициллином тем больным, у которых обнаружены стафилококки, синтезирующие пенициллиназу, или же при «госпитальных инфекциях», когда наличие таких ферментов весьма вероятно.

Рис. 1. Структурные формулы  природного бензилпенициллина и  сопоставление с полусинтетическими пенициллинами (ампициллином и клоксациллином) и другим природным β-лактамным антибиотиком — цефалоспорином А Бензилпеиидиллии; (а)—место отщепления боковой цепи от 6-аминопенициллановой кислоты, (б) — место расщепления β-лактамного кольца пенициллиназами. Б. Боковая цепь ампициллина. В. Боковая цепь клоксациллина Г Цефалоспорин С.

 

3.КЛАССИФИКАЦИЯ   ПЕНИЦИЛЛИНОВ

Природные

Пенициллины естественного  происхождения (синтезированы грибами). Антибиотики данной области обладают узким спектром действия (гноеродные кокки и некоторые грамположительные  бактерии), так как их β-лактам не защищён от действия пенициллиназ (ферментов, которые синтезируются некоторыми микроорганизмами (Staphylococcus)).

Примеры 
Бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли; 
Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина) 
Бензатин бензилпенициллин; Феноксиметилпенициллин;

 

Полусинтетические

Полусинтетические пенициллины, обладающие устойчивостью к пенициллиназам, поэтому они применяются для борьбы с более широким спектром микроорганизмов (кокки, стафилококки, граммположительные и некоторые граммотрицательные бактерии).

Примеры

Изоксазолилпенициллины: оксациллин 
Аминопенициллины: ампициллин и амоксициллин 
Ампициллин: карбенициллин, тикарциллин 
Уреидопенициллины: азлоциллин, пиперациллин 
Ингибиторозащищенные пенициллины: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам

 

4.ПРИРОДНЫЕ ИСТОЧНИКИ

Вначале пенициллин получали, используя штаммы, выделенные из различных  природных источников. Это были штаммы P. notaturn и P. chrysogenum. Затем были отобраны изоляты, дававшие более высокий  выход пенициллина, сначала в  условиях поверхностной, а потом  и погруженной культуры в особых чанах—ферментерах. Был получен  мутант Q-176, отличающийся еще более  высокой продуктивностью, который  и использовался для промышленного  получения пенициллина. В дальнейшем на основе уже этого штамма были селекционированы еще более активные варианты. Работа по получению активных штаммов ведется непрерывно. Высокопродуктивные штаммы получают преимущественно при  помощи сильнодействующих факторов (рентгеновские и ультрафиолетовые лучи, химические мутагены).

 

5.ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОИСТВА

В основе строения пенициллинов лежит 6-АПК, которая представляет собой  гетероциклическую систему, состоящую  из 2 конденсированных колец: четырехчленного - β-лактамного (В) и пятичленного —  тиазолидинового (А) (рис. 2). 6-AПК является дипептидом, состоящим из L-цистеина и L-валина.

Пенициллины отличаются друг от друга строением ацильного  остатка в аминогруппе 6-АПК.

 

Рис. 2. Общая формула пенициллинов

 

Пенициллины представляют собой  белые или почти белые кристаллические  порошки. Пенициллины со свободной  карбоксильной группой в 3-м положении (например, феноксиметилпенициллин, ампициллин, амоксициллин) мало растворимы в воде. Соли щелочных металлов (натриевая  и калиевая соли бензил пенициллина, натриевые соли оксациллина, ампициллина, динатриевая соль карбенмциллина) легко  растворимы в воде; соли органических оснований (новокаиновая соль бензил пенициллина) мало растворимы в воде.

Соли бензилпенициллина  неустойчивы в растворах и  разрушаются при приеме внутрь (в  кислой среде), феноксиметилпенициллин более устойчив в кислой среде  и может применяться внутрь в  виде таблеток.

Зависимость между химическим строением и биологическим действием  пенициллинов представлена на рис. 3.

Рис. 3. Зависимость между  химическим строением и биологическим  действием пенициллинов

1 - характер радикала определяет  степень связывания пенициллина  белками; 

2 - заместитель в о-положении  фенильного радикала влияет на  устойчивость к пенициллиназе; 

3 - характер связи фенильного  радикала с метиленовой группой  определяет кислотоустойчивость  пенициллинов;

4 - заместитель атома водорода  в метиленовой группе определяет  спектр действия пенициллина; 

5 - расщепление β-лактамной  связи приводит к исчезновению  свойств антибиотика и появлению  аллергического действия;

6 - заместитель в карбоксильной  группе дает возможность получения  солевых форм пенициллинов; П  - пенициллиназа расщепляет β-лактамное  ядро; А - амидаза расщепляет амидную  связь.

 

6.ПРИМЕНЕНИЕ ПЕНИЦИЛЛИНА И ЕГО СИНТЕТИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ В МЕДИЦИНЕ

Механизм действия

Пенициллины (и все другие β-лактамы) обладают бактерицидным  эффектом. Мишень их действия, как уже  было сказано ранее, - пенициллиносвязывающие белки бактерий, которые выполняют  роль ферментов на завершающем этапе  синтеза пептидогликана - биополимера, являющегося основным компонентом  клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к  гибели бактерии. 
Для преодоления широко распространенной среди микроорганизмов приобретенной устойчивости, связанной с продукцией особых ферментов - β-лактамаз, разрушающих β-лактамы, - были разработаны соединения, способные необратимо подавлять активность этих ферментов, так называемые ингибиторы β-лактамаз - клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам. Они используются при создании комбинированных (ингибиторозащищенных) пенициллинов. Поскольку пептидогликан и пенициллиносвязывающие белки отсутствуют у млекопитающих, специфическая токсичность в отношении макроорганизма для β-лактамов нехарактерна.

Природные пенициллины

Спектр действия природных  пенициллинов включает преимущественно  грамположительные микроорганизмы: грамположительные кокки (стрептококки, пневмококки; стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу), грамотрицательные кокки (менингококки и гонококки), грамположительные палочки (возбудители дифтерии, сибирской язвы; листерии), спирохеты (бледная трепонема, лептоспиры, боррелии), анаэробы (клостридии), актиномицеты.

Природные пенициллины применяют  при тонзиллофарингите (ангине), скарлатине, роже, бактериальном эндокардите, пневмонии, дифтерии, менингите, гнойных инфекциях, газовой гангрене и актиномикозе. Препараты этой группы являются средствами выбора при лечении сифилиса и для профилактики обострений ревматических заболеваний. 
Все природные пенициллины разрушаются (β-лактамазами, поэтому их нельзя использовать для лечения стафилококковых инфекций, так как в большинстве случаев стафилококки вырабатывают такие ферменты. 
Препараты природных пенициллинов классифицируют на: 
1. Препараты для парентерального введения (кислотонеустойчивые) 
- Короткого действия.  Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли.

- Длительного действия. Бензилпенициллин прокаин (Бензилпенициллина новокаиновая соль), Бензатин бензилпенициллин (Бициллин-1), Бициллин-5. 
2. Препараты для энтерального введения (кислотоустойчивые) 
Феноксиметил пенициллин.

Бензилпенициллина натриевая  и калиевая соли являются хорошо растворимыми препаратами бензилпенициллина. Быстро всасываются в системный кровоток и создают высокие концентрации в плазме крови, что позволяет их применять при острых, тяжело протекающих инфекционных процессах. При внутримышечном введении препараты накапливаются в крови в максимальных количествах через 30—60 мин и практически полностью выводятся из организма через 3-4 ч, поэтому внутримышечные инъекции препаратов необходимо производить через каждые 3—4 ч. При тяжелых септических состояниях растворы препаратов вводят внутривенно. Бензилпенициллина натриевую соль вводят также под оболочки мозга (эндолюмбально) при менингитах и в полости тела - плевральную, брюшную, суставную (при плевритах, перитонитах и артритах). Подкожно применяют препараты для обкалывания инфильтратов. Бензилпенициллина калиевую соль нельзя вводить эндолюмбально и внутривенно, так как освобождающиеся из препарата ионы калия могут вызывать судороги и угнетение сердечной деятельности.

Необходимость частых инъекций натриевой и калиевой солей бензилпенициллина послужила поводом для создания длительно действующих препаратов бензилпенициллина (депо-пенициллинов). Вследствие плохой растворимости в воде эти препараты образуют с водой суспензии и вводятся только внутримышечно. Депо-пенициллины медленно всасываются с места введения и не создают высоких концентраций в плазме крови, поэтому они применяются при хронических инфекциях легкой и средней тяжести.