Обмен гемоглобина

Содержание

Введение…………………………………………………………………………..3

1. Строение и физиология гемопротеидов…………………………………5
2. Биосинтез гемоглобина…………………………………………………...8
3. Распад гемоглобина в тканях……………………………………………11

Заключение……………………………………………………………………....15

Список литературы………………………………………………………………16

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ВВЕДЕНИЕ

Гемоглобин (от др.-греч. αἷμα — кровь и лат. globus — шар) — сложный железосодержащий белок животных, обладающих кровообращением, способный обратимо связываться с кислородом, обеспечивая его перенос в ткани. У позвоночных животных содержится в эритроцитах, у большинства беспозвоночных растворён в плазме крови (эритрокруорин) и может присутствовать в других тканях. Молекулярная масса гемоглобина человека — около 66,8 кДа.

Нормальным содержанием гемоглобина в крови человека считается: у мужчин — 130—160 г/л (нижний предел — 120, верхний предел — 180 г/л), у женщин — 120—150 г/л; у детей нормальный уровень гемоглобина зависит от возраста и подвержен значительным колебаниям. Так, у детей через 1—3 дня после рождения нормальный уровень гемоглобина максимален и составляет 145—225 г/л, а к 3—6 месяцам снижается до минимального уровня — 95—135 г/л, затем с 1 года до 18 лет отмечается постепенное увеличение нормального уровня гемоглобина в крови

Главная функция гемоглобина состоит в переносе кислорода. У человека в капиллярах лёгких в условиях избытка кислорода последний соединяется с гемоглобином. Током крови эритроциты, содержащие молекулы гемоглобина со связанным кислородом, доставляются к органам и тканям, где кислорода мало; здесь необходимый для протекания окислительных процессов кислород освобождается от связи с гемоглобином. Кроме того, гемоглобин способен связывать в тканях небольшое количество диоксида углерода (CO2) и освобождать его в лёгких.

Гемоглобин является сложным белком класса хромопротеинов, то есть в качестве простетической группы здесь выступает особая пигментная группа, содержащая железо — гем. 

Проблемы синтеза и распада хромопротеидов привлекают внимание как исследователей, так и практических врачей по двум основным причинам.  Во первых, вследствие широкого разнообразия биологически важных функций гемоглобина, в молекуле которой центральную роль играет ядро порфирина, обладающее способностью координационно связываться с ионами металлов. Во вторых, изменение синтеза или распада порфиринов и соответственно их комплексов с белками приводят к нарушению жизненно важных функций у человека и животных.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. Строение гемоглобина

Гемоглобин является сложным белком класса хромопротеинов, то есть в качестве простетической группы здесь выступает особая пигментная группа, содержащая железо — гем. Гемоглобин человека является тетрамером, то есть состоит из четырёх субъединиц. У взрослого человека они представлены полипептидными цепями α1, α2, β1 и β2. Субъединицы соединены друг с другом по принципу изологического тетраэдра. Основной вклад во взаимодействие субъединиц вносят гидрофобные взаимодействия. И α-, и β-цепи относятся к α-спиральному структурному классу, так как содержат исключительно α-спирали. Каждая цепь содержит восемь спиральных участков, обозначаемых буквами от A до H (От N-конца к C-концу).

Гем представляет собой комплекс протопорфирина IX, относящегося к классу порфириновых соединений, с атомом железа(II). Эта простетическая группа нековалентно связана с гидрофобной впадиной молекул гемоглобина и миоглобина.

Железо(II) характеризуется октаэдрической координацией, то есть связывается с шестью лигандами. Четыре из них представлены атомами азота порфиринового кольца, лежащими в одной плоскости. Две других координационных позиции лежат на оси, перпендикулярной плоскости порфирина. Одна из них занята азотом остатка гистидина в 93-м положении полипептидной цепи (участок F). Связываемая гемоглобином молекула кислорода координируется к железу с обратной стороны и оказывается заключённой между атомом железа и азотом ещё одного остатка гистидина, располагающегося в 64-м положении цепи (участок E).

Всего в гемоглобине человека четыре участка связывания кислорода (по одному гему на каждую субъединицу), то есть одновременно может связываться четыре молекулы. Гемоглобин в лёгких при высоком парциальном давлении кислорода соединяется с ним, образуя оксигемоглобин. При этом кислород соединяется с гемом, присоединяясь к железу гема на 6-ю координационную связь. На эту же связь присоединяется и моноксид углерода, вступая с кислородом в «конкурентную борьбу» за связь с гемоглобином, образуя карбоксигемоглобин.(рис.1.)

Связь моноксида углерода с гемоглобином более прочная, чем с кислородом. Поэтому часть гемоглобина, образующая комплекс с моноксидом углерода, не участвует в транспорте кислорода. В норме у человека образуется 1,2 % карбоксигемоглобина. Повышение его уровня характерно для гемолитических процессов, в связи с этим уровень карбоксигемоглобина является показателем гемолиза.

В организме человека содержится около 4,5–5,0 г железа. На долю

гемоглобина крови из этого количества (если принять за 100% все железо

в организме) приходится 60–70%, миоглобина – 3–5%, ферритина – 20% (от

17 до 23%), трансферрина – около 0,18%, функционального железа тканей –

до 5%. Содержание железа в организме регулируется главным образом интенсивностью всасывания в кишечнике поступающего с пищей железа. Избыток его не всасывается. Потребность в железе резко возрастает при анемиях различного происхождения. Железо всасывается в кишечнике в виде неорганического двухвалентного иона Fe2+ после освобождения его из комплексов с белками. В клетках слизистой оболочки кишечника железо уже в трехвалентной форме Fe3+ соединяется с белком апоферритином с образованием стабильного комплекса ферритина. Дальнейший транспорт железа к местам кроветворения осуществляется в комплексе с β1-глобулинами сыворотки крови (комплекс получил название трансферрина)

или железо соединяется с апоферритином тканей, где и депонируется в виде ферритина. При некоторых заболеваниях (например, при гемохроматозе) избыток железа откладывается в клетках системы макрофагов в виде гемосидерина – метаболически инертного соединения железа с белком.

Источниками железа для синтетических целей являются пищевые продукты, а также железо, освобождающееся при постоянном распаде эритроцитов в клетках печени и селезенки (около 25 мг в сутки).

Простетические группы пищевых хромопротеинов (гемоглобин, миоглобин), включая хлорофиллпротеины, не используются для синтеза железопротеинов организма, поскольку после переваривания небелковый компонент гем подвергается окислению в гематин, который, как и хлорофилл, не всасывается в кишечнике. Обычно эти пигменты выделяются с содержимым толстой кишки в неизмененной форме или в виде продуктов распада под действием ферментов кишечных бактерий. Следовательно, гемсодержащие соединения пищи не используются в качестве источника порфиринового ядра, а синтез сложного пиррольного комплекса в организме протекает из низкомолекулярных предшественников de novo.

Рис.1. Строение гема

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Биосинтез гемоглобина

 

Учитывая, что белковая часть молекулы гемоглобина (глобин) синтезируется, как и все остальные белки, далее подробно рассмотрен биосинтез его простетической группы, т.е. синтез тетрапиррольного соединения – гемма.

К настоящему времени почти полностью выяснены основные пути

образования порфиринов и протопорфиринов, являющихся непосредственными предшественниками гема и хлорофилла. Благодаря исследованиям Д. Шемина и др. выяснены основные пути синтеза гема. С помощью меченых предшественников было показано, что в синтезе гема в бесклеточных экстрактах эритроцитов птиц специфическое участие принимают глицин, уксусная и янтарная кислоты. Источником всех 4 атомов азота и 8 атомов углерода тетрапиррольного кольца оказался глицин, а источником остальных 26 из 34 атомов углерода – янтарная кислота (сукцинат), точнее ее производное сукцинил-КоА. Последовательность химических реакций синтеза тетрапирролов в организме животных можно

условно разделить на несколько стадий.

На I стадии, протекающей в 2 этапа, сукцинил-КоА взаимодействует

с глицином и образованием δ-аминолевулиновой кислоты (δ-АЛК).

 

 

                 CO2

 

 

 

 

 

 

 

Эту стадию катализирует специфический пиридоксальфосфатзависимый фермент δ-аминолевулинатсинтаза -ключевой, аллостерический фермент синтеза тетрапирролов.

Впервые эта синтаза была обнаружена в эндоплазматической сети клеток печени. Фермент индуцируется стероидами и другими факторами и ингибируется по типу обратной связи конечным продуктом биосинтеза –

гемом.

На II стадии происходит конденсация 2 молекул δ-аминолевулиновой

кислоты с образованием первого монопиррольного соединения – порфо-

билиногена (ПБГ).

                 δ – АЛК                  δ – АЛК                                   Порфобилиноген

Фермент, катализирующий эту стадию,– порфобилиногенсинтаза также является регуляторным ферментом, подвергаясь ингибированию конечными продуктами синтеза. Предполагают, что механизм этой сложной реакции дегидратации включает образование кетиминной связи (шиффово основание) между кетогруппой одной молекулы δ-аминолевулиновой кислоты и δ-аминогруппой лизина молекулы фермента. В следующей

многоступенчатой стадии, катализируемой соответствующими ферментами, из 4 монопиррольных молекул порфобилиногена синтезируется тетрапиррольный комплекс протопорфирин IX, являющийся непосредственным предшественником гема. Некоторые этапы сложного пути синтеза окончательно не установлены.

В заключительной стадии протопорфирин IX присоединяет молекулу железа при участии феррохелатазы (гемсинтазы), и образуется гем. Последний используется для биосинтеза всех гемсодержащих хромопротеинов.

Источником железа для этой реакции является ферритин, который считается резервным гемопротеином, откладывающимся в клетках костного мозга, печени и селезенки.

Имеются указания, что, помимо железа, в синтезе гема участвуют некоторые кофакторы, в частности витамин В12, ионы меди, хотя конкретная их роль не раскрыта.

Таким образом, весь путь синтеза гема может быть представлен в виде схемы, в которой даны полные и сокращенные обозначения промежуточных

метаболитов и ферментов.

 

Схема 1. Биосинтез гема

3. Распад гемоглобина в тканях

Продолжительность жизни эритроцитов составляет 120 дней, затем они

разрушаются и освобождается гемоглобин. Главными органами, в которых

происходят разрушение эритроцитов и распад гемоглобина, являются печень, селезенка и костный мозг, хотя в принципе оба процесса могут происходить и в клетках других органов. Распад гемоглобина в печени начинается с разрыва α-метиновой связи между I и II кольцами порфиринового кольца. Этот процесс катализируется НАДФ-содержащей оксидазой и приводит к образованию зеленого пигмента вердоглобина (холеглобина):

    Гем ( в составе гемоглобина)                          Гем (в составе вердоглобина)

 

В приведенных структурных формулах здесь и далее в желчных пигментах М – метильная СН3-группа, В – (—СН=СН2) – винильная группа

и П – (—СН2—СН2—СООН) – остаток пропионовой кислоты.

Как видно из приведенных формул, в молекуле вердоглобина еще

сохраняются атом железа и белковый компонент. Имеются экспериментальные доказательства, что в этом окислительном превращении гемоглобина принимают участие витамин С, ионы Fe2+ и другие кофакторы.

Дальнейший распад вердоглобина, вероятнее всего, происходит спонтанно с освобождением железа, белка-глобина и образованием одного из желчных пигментов – биливердина. Спонтанный распад сопровождается перераспределением двойных связей и атомов водорода в пиррольных кольцах и метиновых мостиках. Образовавшийся биливердин ферментативным путем восстанавливается в печени в билирубин, являющийся основными желчным пигментом у человека и плотоядных животных:

Основное место образования билирубина – печень, селезенка и, по-видимому, эритроциты (при распаде их иногда разрывается одна из метиновых связей в протопорфирине). Образовавшийся во всех этих клетках билирубин поступает в печень, откуда вместе с желчью попадает в желчный пузырь . Билирубин, образовавшийся в клетках системы макрофагов, называется свободным, или непрямым, билирубином, поскольку вследствие плохой растворимости в воде он легко адсорбируется на белках плазмы крови и для его определения в крови необходимо предварительное осаждение белков спиртом. После этого билирубин вступает во взаимодействие с диазореактивом Эрлиха.