Метаболизм этанола и опиоидные системы организма

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Факультет «Технология и торговое дело»

Кафедра «М и ЕД»

 

Исследование

по дисциплине «Биохимия»

 

Тема: «Метаболизм этанола и опиоидные системы организма»

 

Специальность: 260501.65  Технология продуктов общественного питания

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Этиловый спирт (этанол, С2Н5ОН) обладает седативно-гипнотическим действием. При приёме внутрь этанол, так же как метанол, этиленгликоль и другие спирты, легко абсорбируется из желудка (20%) и тонкой кишки (80%) благодаря его малой молекулярной массе и растворимости в липидах. Скорость абсорбции зависит от концентрации: например, в желудке она максимальна при концентрации приблизительно 30%. Пары этанола могут легко абсорбироваться в лёгких. После приёма этанола натощак максимальная концентрация в крови достигается через 30 мин. Наличие пищи в кишечнике задерживает всасывание. Распределение этанола в тканях организма происходит быстро и равномерно. Более 90% поступившего этанола окисляется в печени, оставшийся выделяется через лёгкие и почки (в течение 7-12 ч). Количество алкоголя, окисляемое за единицу времени, приблизительно пропорционально массе тела или печени. Взрослый человек может метаболизировать 7-10 г (0,15-0,22 моль) этанола в час.

1. Метаболизм этанола

Этанол может синтезироваться в организме человека или поступает с пищей. Эндогенный этиловый спирт содержится в крови в концентрации 0,0004 до 0,001 г/л. Источниками этанола являются:

1. превращение глюкозы: Глюкоза Пируват →Ацетальдегид →Этанол;
2. спиртовое брожение углеводов микрофлорой кишечника и дыхательных путей.

Источником экзогенного этанола для человека служат спиртные напитки и даже некоторые пищевые продукты (соки, кефир, хлеб). Экзогенный этанол быстро всасывается в желудке (20-30%) и в тонком кишечнике (70-80%), достигая через 30-60 минут максимальной концентрации в крови. Метаболизм (окисление) этанола начинается уже в слизистой оболочке рта и продолжается во многих органах, но главным образом в печени (до 70-95% окисляемого этанола).

Возможные реакции окисления этанола и ацетальдегида представлены ниже. При малых и умеренных дозах этанол окисляется с участием NAD-зави- симых ферментов (рис. 1).

Рис. 1. Окисление этанола с участием NAD-зависимых дегидрогеназ

Уксусная кислота превращается в ацетил-КоА, который является конечным продуктом метаболизма этанола. Ацетил-КоА окисляется в цитратном цикле до СО2, а при его избытке у больных, страдающих хроническим алкоголизмом, используется в печени для синтеза жирных кислот, жира и холестерина. Около 10% экзогенного этанола выводится в неизменном виде с выдыхаемым воздухом, мочой, потом.

Биологические эффекты этанола неспецифичны и многогранны: физико-химические, мембранотропные, метаболические, наркотические, токсические и канцерогенные. Этанол как амфифильное вещество усиливает проницаемость гематоэнцефалического барьера для других веществ, проникает в мозг, нарушает структуру и функции мембран и вызывает изменение метаболизма практически во всех органах. Однако еще более выраженное токсическое действие оказывает продукт метаболизма этанола - ацетальдегид.

Ацетальдегид способен взаимодействовать с функциональными группами (NH2, SH, ОН) белков, ферментов, рецепторов, глутатиона, нарушая их функции, что может вызывать рак полости рта, глотки и мочевых путей. Ацетальдегид ингибирует NADH-дегидрогеназу и снижает способность гемоглобина переносить кислород, что приводит к нарушению энергетического обмена и синтеза АТФ. При хроническом алкоголизме ацетальдегид вступает в реакции с дофамином и серотонином, образуя алкогольные опиоиды, реагирующие с опиатными рецепторами и являющиеся факторами развития алкогольной эйфории и влечения к алкоголю.

2. Опиодные рецепторы

Опио́идные реце́пторы (опиатные рецепторы) — разновидность рецепторов нервной системы, относящихся к рецепторам, сопряжённым с G белком. Основная их функция в организме — регулирование болевых ощущений. В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и но цицептивные рецепторы. Они связываются как с эндогенными (вырабатываемые в организме), так и с экзогенными (поступающими извне) опиоидными лигандами. Опиатные рецепторы широко распространены в головном, спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.

Виды опиоидных рецепторов: В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов, каждая из которых подразделяется ещё на несколько подтипов.

Рецептор	Подтип	Расположение	Функция
мю (μ) MOP	μ1, μ2, μ3	головной мозг: кора (слои III и IV), таламус, стриосомы, околоводопроводное серое вещество спинной мозг: студенистое вещество, периферические чувствительные нейроны желудочно-кишечный тракт	μ1: анальгезия;физическая зависимость     μ2: эйфория; физическая зависимость угнетение дыхания миоз ослаблениеперистальтикиЖКТ    μ3: неизвестна
дельта (δ) DOP	δ1, δ2	головной мозг (ядро моста,миндалевидное тело, зрительный бугор, глубокие слои коры) периферические чувствительные нейроны	анальгезия антидепрессантныеэффекты физическая зависимость
каппа (κ) KOP	κ1, κ2, κ3	головной мозг: гипоталамус, околоводопроводное серое вещество, ограда спинной мозг: студенистое вещество периферические чувствительные нейроны	анальгезия седация миоз угнетение выработки АДГ дисфория
Ноцицептиновый рецептор NOP	-	головной мозг: кора, миндалевидное тело, гиппокамп, перегородочные ядра, поводок, гипоталамус спинной мозг	тревожность депрессия аппетит развитие толерантности к μ-агонистам

Эффект анальгезии наблюдается при стимуляции μ-, δ- и κ-рецепторов. Агонисты μ-рецепторов, кроме того, вызывают угнетение дыхания и седативный эффект, а агонисты κ-рецепторов — психотомиметические эффекты. Действие большинства опиоидных анальгетиков связано со стимуляцией рецепторов μ-типа.

3. Опиодные системы организма и алкоголизм.

Энкефалины и эндорфины являются эндогенными пептидами, широко обнаруживаемыми в мозге млекопитающих. Эндогенные опиоиды модулируют активность нейронных ансамблей, обеспечивающих механизмы подкрепления (награды), и, кроме того, действуют как аналгетики, устраняя боль различного генеза при их введении в желудочки или структуры мозга. Этанол, подобно опиоидам, изменяет концентрации бета-эндорфина, энкефалинов и других опиоидов в мозге. Показано, что этанол влияет на синтез опиоидных пептидов.

Как уже отмечалось выше, этанол и ацетальдегид, так же как и тетрагидроизохинолин (ТГИХ), связываются преимущественно с одним или несколькими опиоидными рецепторами. Это предполагает участие опиоидных рецепторов в эффектах этанола. Так, было показано, что некоторые опиоидные нейропептиды значительно уменьшают потребление этанола у грызунов. Морфин, по-видимому, также может опосредовать повышенное потребление алкоголя. В мозге и спинномозговой жидкости млекопитающих обнаружены опиаты непептидной природы, в частности, морфин.

Изохинолины формируются в тканях млекопитающих в процессе метаболизма этанола. Более того, предшественник изохинолина превращается в морфин. Следовательно, возможно, что часть эффектов этанола опосредуется ТГИХ или морфином. Хотя эта гипотеза находит немало возражений, существуют доказательства, что ТГИХ вызывают усиленное потребление этанола у грызунов, изначально отвергающих алкоголь. На этой основе возникло предположение, что стимулируемое ТГИХ потребление этанола является компенсаторным механизмом между продукцией ТГИХ и дефицитом эндорфинов.

Определенный интерес вызывает концепция К. Blum и М. Trachtenberg (1988), называемая авторами как генотипическая или психогенетическая теория алкоголизма. Схематически данную концепцию можно представить следующим образом. Авторы выделяют три типа алкогольного поведения (влечения к алкоголю):

1) с преобладанием факторов  генетической предрасположенности;

2) провоцируемое стрессовыми ситуациями;

3) связанное с токсическим действием алкоголя.

Данные типы поведения описываются ими в виде следующих формул:

(1) ВА = ГФДМОП + ФОС;

(2) ВА = ГФНУМ + ФОССДМОП;

(3) ВА = ГФНУМ -I- ФОСАДМОП,

где ВА — влечение к алкоголю; ГФ — генетические факторы; ФОС — факторы окружающей среды; ДМОП — дефицит нейромедиаторов, включая опиоидные пептиды; НУМ — нормальный уровень медиаторов; СДМОП — вызванный стрессом дефицит нейромедиаторов и опиоидных пептидов; АДМОП — вызванный алкоголем дефицит нейромедиаторов и опиоидных пептидов.

По мнению самих авторов психогенетической концепции алкоголизма, приведенные схемы раскрывают потенциальные нейрохимические механизмы влечения к алкоголю, а также служат умозрительной моделью для оценки взаимодействия опиоидных пептидов и классических нейромедиаторов. Рассмотрим более детально изменения на синаптическом уровне при воздействии этанола.

Прежде всего, проиллюстрируем работу синапса отдельными пояснениями: предшественник (прекурсор) нейромедиатора(ров) поступает в центральную нервную систему из крови; нейрон поглощает предшественник; энкефалины синтезируются в соме клетки и транспортируются в пресинаптическое окончание; нейромедиаторы хранятся в везикулах; при деполяризации нейрона везикулы выделяют нейромедиатор посредством экзоцитоза и он поступает в синаптическую щель; здесь он может связываться с постсинаптическим рецептором; для катехоламинов и серотонина первичным механизмом инактивации является обратный захват медиатора пресинаптическим окончанием; некоторые медиаторы инактивируются ферментами в синаптической щели, это относится и к энкефалиназам, в частности, энкефалиназе А, осуществляющей первичный метаболизм энкефалинов; часть нейромедиатора удаляется из синаптической щели простой диффузией; пресинаптические рецепторы моноаминов и опиоидные ауторецепторы регулируют синтез нейромедиаторов посредством механизма обратной связи.

Острое воздействие алкоголя приводит к его усиленному метаболизму с образованием в печени и мозге ТГИХ, которые действуют как суррогаты, проявляя свойства агонистов и антагонистов постсинаптических рецепторов и вызывая чувство ложного комфорта. В то же время синтез энкефалинов уменьшается благодаря активации пресинаптических рецепторов нервных окончаний. Хроническое употребление этанола приводит к развитию алкогольной зависимости и алкоголизма. При этом вследствие продолжающегося стресса, генетической предрасположенности и токсикологических свойств этанола продолжается дальнейшее снижение синтеза энкефалинов. В этом состоянии индивид находится в полной зависимости от действия ТГИХ, образующихся в результате метаболизма алкоголя. Состояние острой отмены алкоголя (абстинентный синдром) характеризуется остаточным дефицитом нейромедиаторов, в том числе энкефалинов, количественным возрастанием неоккупированных опиоидных рецепторов, что приводит к уменьшению толерантности, возрастанию чувства влечения к алкоголю, появлению неврозоподобных черт, таких как страх, тревога, депрессия, растерянность.

Ранний период выздоровления (ремиссии) при алкоголизме характеризуется изменением эффективности синтеза опиоидов вследствие прекращения употребления этанола. При этом в течение достаточно длительного периода времени отмечается повышенная чувствительность постсинаптических рецепторов опиоидов к действию ТГИХ. Синтез энкефалинов восстанавливается относительно медленно. Важно отметить, что ингибирование одной или нескольких энкефалиназ способствует более быстрому восстановлению и оптимальному использованию ограниченных запасов энкефалинов, а следовательно, и быстрейшему выздоровлению. Со временем, при использовании ингибиторов энкефалиназ восстанавливается чувствительность опиоидных рецепторов к действию ТГИХ. Запасы энкефалинов начинают приближаться к преморбидному уровню. По мере взаимодействия полноценных опиоидов с рецепторами увеличивается чувство внутреннего комфорта.

В настоящее время установлена способность сальсолинола и других эндогенных аналогов морфина, образующихся с участием ацетальдегида, служить как агонистами, так и блокаторами опиоидных рецепторов в зависимости от концентрации и других условий исследования. Следствием такого взаимодействия является подмена эндогенных факторов вознаграждения или же, при хроническом приеме алкоголя, ведущем к постоянной повышенной концентрации сальсолинола, блокада рецепторов в отношении собственных эндогенных, наиболее адекватных, факторов вознаграждения, которая может вызвать постоянное чувство неудовлетворенности (дискомфорта) и побуждать к поиску наркотических средств. Образование сальсолинола и подобных ему непептидных морфиноподобных соединений при алкоголизме указывает на вероятную связь опиоидной системы с механизмами формирования алкогольной зависимости. К этой же мысли приводит тот факт, что классический блокатор опиатных рецепторов налоксон используется для лечения алкоголизма. Большинства больных алкоголизмом возрастает уровень антител к морфиноподобным соединениям. Многие исследователи ищут корреляцию между уровнем морфиноподобных соединений и состоянием опиоидных рецепторов, с одной стороны, и стадией алкоголизма, с другой. Найденные корреляции, подтверждающие более или менее значительное участие системы опиоидов в механизмах алкоголизма, свидетельствуют о довольно сложных отношениях, подчас противоречивых. Так, например, показано меньшее содержание мет-энкефалина в мозге предрасположенных к алкоголю животных и меньшая концентрация в гипоталамусе бета-эндорфина у животных со сформировавшимся алкоголизмом и наследственно предрасположенных к алкоголизму. Установлено также, хотя и не на всех экспериментальных моделях, что введение таким животным этанола повышает уровень мет-энкефалина и бета-эндорфина.