Экдизоны: нахождение в природе, биологическая активность и химический синтез

2.5 Действие экдизонов на растения

Роль фитоэкдизонов в процессах роста и развития растений не вполне ясна, но активно обсуждается их функция экорегуляторов во взаимоотношениях между растениями и насекомыми.

 

Глава 3. Химический синтез экдизонов

3.1 Синтез α-экдизона

 

В настоящее время разработано множество путей синтеза α-экдизона, но, к сожалению, большинство из них не являются совершенными и, более того, включают в себя множество недостатков, затрудняющих их синтез на практике.К таким недостаткам следует отнести также многостадийность введения функциональных группировок и боковой цепи.

В 1966 г. швейцарские химики разработали принципиально новый вид синтеза α-экдизона, в сравнении с ранее существовавшими. Разработанный учёными способ синтеза не утратил своей актуальности и в наши дни.

Синтез α-экдизона начинается с окисления ацетата эргостерина (a) хромовым ангидридом с уксусной кислотой. В итоге, после восстановления Zn-пылью в уксусной кислоте, получается соединение с сформированной  -6-кетоструктурой (b). (Схема 12)

 

 

Схема 12.

 

 

 

 

Далее происходит гидролиз ацетатной группировки соединения, полученного в первом этапе (b), также проводят реэтерификацию мезилхлоридом. Далее, путём элиминирования, получается соединение (с) – оно представляет собой -стероид (схема 13).

 

Схема 13.

 

 

 

-стероид (с) после цис-гидроксилирования  по  -связи (с использованием йода и ацетата серебра) превращается в ключевой полупродукт синтеза (схема 14). Полученное соединение имеет два элемента структуры α-экдизона - 2β, 3β-диольную и -6-кетогруппировку (d).

 

Схема 14.

 

 

Большое значение при синтезе имеет последовательность превращений соединений. Были попытки создания 5β-конфигурации путём щелочной обработки соединения (d). Однако, этот процесс сопровождался инверсией по центру С-14 с образованием цис-С/D-соединения (е). (схема 15)

 

Схема 15.

 

 

Учитывая эту особенность, была введена другая стадия синтеза (схема 16). В данной стадии происходит окисление соединения (d) и последующая инверсия по С-5, с образованием 14α-окси-5β-стероида, превращение которого в α-экдизон требует лишь модификации боковой цепи. Озонолиз -связи полученного соединения приводит к образованию 22-альдегида (f).

 

Схема 16.

 

 

 

 

 

 

В дальнейшем (схема 17), 22-альдегид (f) реагирует с MgBr-производным и образуется 22S-стероид (g).

Схема 17.

 

 

 

Каталитическое гидрирование 22S-стероида даёт 22-изо-α-экдизон (h) (cхема 18). Синтез его из эргостерина включает 15 стадий и протекает с общим выходом около 0,1 %. 

 

Схема 18.

 

 

Поскольку 14α-оксигруппа оказывает на стереохимию гриньяровской реакции 22-альдегидов нежелательное воздействие, последовательность стадий синтеза пришлось изменить. В соединение (d) ввели характерную для α-экдизона боковую цепь, а уже затем завершая построение элементов структуры в стероидном ядре. С этой целью проводят озонолиз (схема 19), в итоге получается 22-альдегид (i) .

 

 

 

 

 

 

 

 

Схема 19.

 

 

 

На 22-альдегид (i) воздействуют реактивом Гриньяра, это приводит к смеси оксипроизводных, в которой  преобладает нужный 22R-компонент (j). (схема 20).

 

 

 

 

Схема 20.

 

 

Каталитическое гидрирование С-23-С-24 тройной связи и последующее введение 14α-оксигруппы при действии SeО2 позволили получить соединение (k). (схема 21)

 

 

 

 

Схема 21.

 

 

Изомеризация по и гидролиз ацетоксигрупп в мягких щелочных условиях дали соответствующий 2β, 3β-диол, который после кислотного гидролиза превращается в α-экдизон (l). (схема 22)

 

 

Схема 22.

 

 

3.2 синтез экдистерона

 

У синтеза экдистерона есть особенность, в сравнении с синтезом α-экдизона, т.к. необходимо ввести 20R-оксигруппу, а также обеспечить её нужной стереохимией. Решить эту задачу полностью не удалось, поэтому методы построения боковой цепи экдистерона протекают нестереоспецифично.

Синтез начинается из прогестерона (m), в ходе четырёх стадий он превращается в 3,6-дикетон (n) (схема 23).

 

 

 

 

 

 

 

Схема 23.

 

 

 

 

3,6-дикетон (n) в 7 стадий переходит в полупродукт (o). Данное соединение содержит ацетилированную 2β, 3β-диольную и -6-кетогруппировку. (схема 24)

 

.Схема 24.

 

 

 

 

Шестиугольный фрагмент боковой цепи вводится реакцией с MgBr-производным Тр-эфира 2-метил-4-пентин-2-ола (схема 25). В итоге получается смесь 20R- (p) и 20S-изомеров в соотношении 4:1.

 

 

Схема 25.

 

 

 

Кислородный заместитель при С-22 образуется путём каталитической гидратации тройной связи в боковой цепи соединения (p). Последующее введение 14α-оксигруппы аллильным окислением и щелочной гидролиз защитных группировок, сопровождающийся инверсией по центру , приводят  к соединению (q). (схема 26) Данное соединение отличается от экдистерона только наличием при С-22 кетогруппы вместо оксигруппы.

 

 

 

Схема 26.

 

 

 

 

 

 

Восстановление этой кетогруппы привело к смеси 22-эпимеров. Проведя разделение полученной смеси хроматографическим методом, был получен идентичный природному экдистерон (r). (схема 27)

 

 

Схема 27.

 

 

 

Синтез экдистерона из прогестерона по описанному выше методу включает 16 стадий, с выходом 0,1 %.

В Институте биоорганической химии НАН Беларуси в лаборатории химии экдистероидов проводятся работу по синтезу экдизонов и их аналогов и изучению их биологической активности [4]

 

 

Заключение

Отличительной чертой экдизонов является наличие в стероидном скелете 2β-, 3β- и 14α- оксигруппы, -6-кетогруппировки и 5в-атома. Изучение экдизонов представляет не только теоретический, но и практический интерес.

При изучении биологической активности, большое внимание уделяется способности воздействовать на процессы линьки у насекомых. Можно ускорить с помощью экдизонов процесс превращения личинок насекомых-вредителей в неблагоприятный для этого период. Благодаря этому открываются возможности использования экдизонов в целях сохранения сельскохозяйственных культур, а также повышения урожайности. Преимущество препаратов на основе экдизонов состоит в том, что они высокоэффективны по отношению к насекомым и полностью безвредны для людей.

 

 

Литература

1. Ахрем, А. А., Экдизоны — стероидные гормоны насекомых  / А.А. Ахрем, И. С. Левина, Ю. А. Титов - Минск, 1973. – 276 с.
2. Smagghe, G. Ecdysone: Structure and Functions / G. Smagghe, 2009. – 213 р.
3. Алексеева, Л.И.. Экдистероиды / Л.И. Алексеева - Уфа: Ин-т органической химии, 1999. – 250с.
4. Ковганко, Н.В. Синтез новых структурных аналогов экдистероидного агониста метоксифенозида / Н. В. Ковганко, С. Н. Соколов, В. Л. Сурвило, Т. М. Цветкова //Изв. НАН Беларуси Сер. хим. наук. – 2007. - №3. – С. 59-63.
5. Yamanaka, N. Ecdysone Control of Developmental Transitions: Lessons from Drosophila Research / N. Yamanaka, K.F. Rewitz, M. B. O'Connor1 // Annual Review of Entomology. – 2013. - Vol. 58. – Р. 497-516.