Химическое производство лекарств

Химия с давних времён вторглась в жизнь человека и продолжает оказывать ему разностороннюю помощь и сейчас. Особенно важна органическая химия, рассматривающая органические соединения – предельные, непредельные циклические, ароматические и гетероциклические. Так, на основе непредельных соединений получают важные виды пластмасс, химические волокна, синтетические каучуки, соединения с небольшим молекулярным весом – этиловый спирт, уксусную кислоту, глицерин, ацетон и другие, многие из которых находят применение в медицине.

В наши дни химики синтезируют большое количество лекарственных препаратов. По данным международной статистики, химики должны синтезировать и подвергнуть тщательным испытаниям от 5 до 10 тысяч химических соединений, чтобы отобрать один лекарственный препарат, эффективный против той или иной болезни.

Ещё М. В. Ломоносов говорил, что “медик без довольного познания химии совершенным быть не может”. О значении химии для медицины он писал: «От одной химии уповать можно на исправление недостатков врачебной науки”. Лекарственные вещества известны с очень древних времён. Например, в Древней Руси мужской папоротник, мак и другие растения употреблялись как лекарства. И до сих пор в качестве лекарственных средств используются 25- 30% различных отваров, настоек и экстрактов растительных и животных организмов. В последнее время биология, медицинская наука и практика все чаще используют достижения современной химии. Огромное количество лекарственных соединений поставляют химики, и за последние годы в области химии лекарств достигнуты новые успехи. Медицина обогащается все большим количеством новых лекарственных препаратов, вводятся более совершенные методы их анализа, позволяющие достаточно точно определить качество (подлинность) лекарств, содержание в них допустимых и недопустимых примесей. В каждой стране существует законодательство о фармацевтических препаратах, изданное отдельной книгой, которая называется фармакопеей. Фармакопея является сборником общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств. Изложенные в фармакопее стандарты и обязательные нормы для медикаментов, сырья и препаратов применяются при изготовлении лекарственных форм и являются обязательным для провизора, врача, организаций, учреждений, изготовляющих и применяющих лекарственные средства. По фармакопее лекарственные препараты анализируются для проверки их качества.

Фармацевтическая промышленность является сравнительно молодой отраслью производства. Ещё в середине 19 столетия производство лекарственных средств в мире было сосредоточено в разобщённых аптеках, в которых провизоры изготовляли препараты по только им известным рецептам, передававшимся по наследству. Большую роль в то время играли средства неродной медицины. Фармацевтическое производство развивалось неравномерно и зависело от ряда обстоятельств. Так, работы Луи Пастера в 60-х годах 19 века послужили основой для производства вакцин, сывороток. Освоение промышленного синтеза красителей в Германии в последней четверти 19 века привело к производству лекарств фенацетина и антипирина. В 1904 г. немецкий врач Пауль Эрлих заметил, что при введении некоторых красителей в ткани подопытных животных эти красители лучше окрашивают клетки бактерий, чем клетки животного, в которых эти бактерии живут. Напрашивался вывод: можно найти такое вещество, которое настолько “закрасит” бактерию, что она погибнет, но в то же время не тронет ткани человека. И Эрлих нашёл краситель, который внедрялся в трипаносомы, вызывающие у человека сонную болезнь. Вместе с тем для мышей. на которых проводился опыт, краситель был безвреден. Эрлих опробовал краситель на заражённых мышах; у них болезнь протекала легче, но все же краситель был слабым ядом для трипаносом. Тогда Эрлих ввёл в молекулу красителя атомы мышьяка – сильнейшего яда. Он надеялся, что краситель “утащит” весь мышьяк в клетки трипаносом, а мышам его достанется совсем не много. Так и случилось. К 1909 г. Эрлих доработал своё лекарство, синтезировав вещество, избирательно поражавшее трипаносомы, но малотоксичное для теплокровных животных – 3,3’-диамино-4.4’-дигидроксиарсенобензол. В его молекуле два атома мышьяка. Так начиналась химия синтетических лекарственных препаратов. До 30-х годов 20 века в фармацевтической химии основное место занимали лекарственные растения (травы). В середине 30-х годов 20 века фармацевтическая промышленность стала на путь целенаправленного органического синтеза, чему способствовало обнаруженное немецким биологом Г. Домагком (19340) антибактериальное свойство красителя – пронтозила, синтезированного в 1932 г. Начиная с 1936 г. на основе этого соединения широко развернулись поиски так называемых сульфаниламидных антикокковых препаратов.

Все лекарственные вещества могут быть разделены на две большие группы:

• неорганические
• органические.

Те и другие получаются из природного сырья и синтетически. Сырьем для получения неорганических препаратов являются горные породы, руды, газы, вода озер и морей, отходы химических производств. Сырьем для синтеза органических лекарственных препаратов служат природный газ, нефть, каменный уголь, сланцы и древесина. Нефть и газ являются ценным источником сырья для синтеза углеводородов, являющихся полупродуктами при производстве органических веществ и лекарственных препаратов. Полученные из нефти вазелин, вазелиновое масло, парафин применяются в медицинской практике.

Как ни много известно лекарственных препаратов, как ни богат их выбор, предстоит еще немало сделать в этой области. Как же в наше время создаются новые лекарства? В первую очередь нужно найти биологически активное соединение, оказывающее то или иное благоприятное воздействие на организм. Существуют несколько принципов такого поиска. Весьма распространён эмпирический подход, не требующий знания ни структуры вещества, ни механизма его воздействия на организм. Тут можно выделить два направления. Первое – это случайные открытия. Например, было случайно открыто слабительное действие фенолфталеина (пургена) а также галлюциногенное действие некоторых наркотических веществ. Другое направление – это так называемый метод “просеивания”, когда сознательно, с целью выявления нового биологически активного препарата проводят испытания многих химических соединений. Существует и так называемый направленный синтез лекарственных веществ. В этом случае оперируют с уже известным лекарственным веществом и, незначительно модифицируя его, проверяют в опытах с животными, как эта замена влияет на биологическую активность соединения. Порой достаточно минимальных изменений в структуре вещества, чтобы резко усилить или совсем снять его биологическую активность. Пример: в молекуле морфина, который обладает сильным болеутоляющим действием, заменили всего один атом водорода на метильную группу и получили другое лекарство – кодеин. Болеутоляющее действие кодеина в десять раз меньше, чем морфина, но зато он оказался хорошим средством против кашля. Заменили два атома водорода на метил в том же морфине – получили тебаин. Это вещество уже совсем “не работает” как обезболиватель и не помогает от кашля, но вызывает судороги. В очень редких пока еще случаях успешным оказывается поиск лекарственных средств на основе общетеоретических представлений о механизме биохимических процессов в норме и патологии, об аналогии этих процессов с реакциями вне организма и о факторах, влияющих на такие реакции. Часто за основу лекарственного вещества берут природное соединение и путем небольших изменений в структуре молекулы получают новый препарат. Именно так, химической модификацией природного пенициллина, получены многие его полусинтетические аналоги, например оксацилин. После того, как биологически активное соединение отобрано, определена его формула и структура, нужно исследовать, не является ли это вещество ядовитым, не оказывает ли на организм побочных воздействий. Это выясняют биологи и медики. А затем снова очередь за химиками – они должны предложить наиболее оптимальный способ, которым это вещество будут получать в промышленности. Иногда синтез нового соединения сопряжен с такими трудностями и оно обходится так дорого, что применение его в качестве лекарства на данном этапе не возможно.

Лекарственные вещества разделяют по двум классификациям:

• Фармакологическая
• Химическая

Первая классификация более удобна для медицинской практики. Согласно этой классификации, лекарственные вещества делятся на группы в зависимости от их действия на системы и органы. Например:

1. Снотворные и успокаивающие(седативные);
2. Сердечно – сосудистые;
3. Анальгезирующие (болеутоляющие),жаропонижающие и противовоспалительные;
4. Противомикробные (антибиотики,сульфаниламидные препараты и др.);
5. Местно-анестезирующие;
6. Антисептические;
7. Диуретические;
8. Гормоны;
9. Витамины

В основу химической классификации положено химическое строение и свойства веществ, причем в каждой химической группе могут быть вещества с различной физиологической активностью. По этой классификации лекарственные вещества подразделяются на неорганические и органические. Неорганические вещества рассматриваются по группам элементов периодической системы Д. И. Менделеева и основным классам неорганических веществ (оксиды, кислоты, основания, соли). Органические соединения делятся на производные алифатического, алициклического, ароматического и гетероциклического рядов. Химическая классификация более удобна для химиков, работающих в областисинтеза лекарственных веществ.

Местноанестезирующие средства

Большое практическое значение имеют синтетические анестезирующие (обезболивающие) вещества, полученные на основе упрощения структуры кокаина. К ним относятся анестезин, новокаин, дикаин. Кокаин – природный алкалоид, полученный из листьев растения кока, произрастающего в Южной Америке. Кокаин обладает анестезирующим свойством, но вызывает привыкание, что осложняет его использование. В молекуле кокаина анестизиоморфная группировка представляет собой метилалкиламино-пропиловый эфир бензойной кислоты. Позднее было установлено, что лучшим действием обладают эфиры парааминобензойной кислоты. К таким соединениям относятся анестезин и новокаин. Они менее токсичны по сравнению с кокаином и не вызывают побочных явлений. Новокаин в 10 раз менее активен, чем кокаин, но примерно в 10 раз и менее токсичен.

Главенствующее место в арсенале обезболивающих средств веками занимал морфин – основной действующий компонент опия. Он использовался еще в тевремена, к которым относятся первые дошедшие до нас письменные источники. Основные недостатки морфина – возникновение болезненного пристрастия к нему и угнетение дыхания. Хорошо известны производные морфина – кодеин и героин.

Снотворные средства

Вещества, вызывающие сон, относятся к разным классам, но наиболее известны производные барбитуровой кислоты (полагают, что ученый, получивший это соединение, назвал его по имени своей приятельницы Барбары). Барбитуровая кислота образуется при взаимодействии мочевины с малоновой кислотой. Ее производные называются барбитуратами, например фенобарбитал (люминал), барбитал (веронал) и др. Все барбитураты угнетают нервную систему. Амитал обладает широким спектром успокоительного воздействия. У некоторых пациентов этот препарат снимает торможение, связанное с мучительными, глубоко спрятанными воспоминаниями. Некоторое время даже считалось, что его можно использовать как сыворотку правды. Организм человека привыкает к барбитуратам при частом их употреблении как успокаивающих и снотворных средств, поэтому люди пользующиеся барбитуратами, обнаруживают, что им нужны все большие дозы. Самолечение этими препаратами может принести значительный вред здоровью. Трагические последствия может иметь сочетание барбитуратов с алкоголем. Совместное их действие на нервную систему гораздо сильнее действия даже более высоких доз в отдельности. В качестве успокаивающего и снотворного средства широко используется димедрол. Он не является барбитуратом, а относится к простым эфирам. Димедрол – активный противогистаминный препарат. Он оказывает местноанестезирующее действие, однако в основном применяется при лечении аллергических заболеваний.

Психотропные средства

Все психотропные вещества по их фармакологическому действию можно разделить на две группы:

1) Транквилизаторы  – вещества, обладающие успокаивающими  свойствами. В свою очередь транквилизаторы  подразделяются на две подгруппы:

- Большие транквилизаторы (нейролептические средства). К ним  относятся производные фенотиазина. Аминазин применяется как эффективное средство при лечении психических больных, подавляя у них чувство страха, тревоги,рассеянность.

- Малые транквилизаторы (атарактические средства). К ним относятся производные пропандиола (мепротан, андаксин), дифенилметана (атаракс, амизил)вещества, имеющие различную химическую природу (диазепам, элениум, феназепам, седуксен и др.). Седуксен и элениум применяются при неврозах, для снятия чувства тревоги. Хотя токсичность их невелика, наблюдаются побочные явления (сонливость, головокружение, привыкание к препаратам). Их не следует применять без назначения врача.

2) Стимуляторы –  вещества, обладающие антидепрессивным действием (фторазицин, индопан, трансамин и др.)

Анельгезирующие, жаропонижающие и противовоспалительные средства Крупная группа лекарственных препаратов – производные салициловой кислоты (орто-гидроксибензойной). Ее можно рассматривать как бензойную кислоту, содержащую в орто-положении гидроксил, либо как фенол, содержащий в орто-положении карбоксильную группу. Салициловая кислота – сильное дезинфицирующее средство. Ее натриевая соль применяется как болеутоляющее, противовоспалительное,  жаропонижающее средство и при лечении ревматизма. Из производных салициловой кислоты наиболее известен ее сложный эфир-ацетилсалициловая кислота, или аспирин. Аспирин – молекула, созданная искусственно, в природе он не встречается. При введении в организм ацетилсалициловая кислота в желудке не изменяется, а в кишечнике под влиянием щелочной среды распадается, образуя анионы двух кислот – салициловой и уксусной. Анионы попадают в кровь и переносятся ею в различные ткани. Активным началом, обусловливающим физиологическое действие аспирина, является салицилат-ион.

Ацетилсалициловая кислота обладает противоревматическим, противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим действием. Она также выводит из организма мочевую кислоту, а отложение ее солей в тканях (подагра) вызывает сильные боли. При приеме аспирина могут возникнуть желудочно-кишечные кровотечения, а иногда – аллергия. Лекарственные вещества были получены за счет взаимодействия карбоксильной группы салициловой кислоты с различными реагентами. Например, при действии аммиака на метиловый эфир салициловой кислоты остаток метилового спирта заменяется аминогруппой и образуется амид салициловой кислоты – салициламид. Он используется как противоревматическое, противовоспалительное, жаропонижающее средство. В отличие от ацетилсалициловой кислоты салициламид в организме с большим трудом подвергается гидролизу.

Салол – сложный эфир салициловой кислоты с фенолом (фенилсалицилат) обладает дезинфицирующими, антисептическими свойствами и употребляется при заболеваниях кишечника. Замена в бензольном кольце салициловой кислоты одного из водородных атомов на аминогруппу приводит к пара-аминосалициловой кислоте (ПАСК), которая используется как противотуберкулезный препарат. Распространенными жаропонижающими и болеутоляющими средствами являются производные фенилметилпиразолона – амидопирин и анальгин. Анальгин обладает небольшой токсичностью и хорошими терапевтическими свойствами.

Противомикробные средства

В 30-х годах 20 века широко распространились сульфаниламидные препараты (название произошло от амида сульфаниловой кислоты). В первую очередь это пара-аминобензолсульфамид, или просто сульфаниламид (белый стрептоцид). Это довольно простое соединение – производное бензола с двумя заместителями – сульфамидной группой и аминогруппой. Он обладает высокой противомикробной активностью. Было синтезировано около 10 000 различных его структурных модификаций, но лишь около 30 его производных нашли практическое применение в медицине. Существенный недостаток белого стрептоцида – малая растворимость в воде. Но была получена его натриевая соль – стрептоцид, растворимый в воде и применяющийся для инъекций.

Сульгин – это сульфаниламид, у которого один атом водорода сульфамидной группы замещен на остаток гуанидина. Он применяется для лечения кишечных инфекционных заболеваний (дизентерии). С появлением антибиотиков бурное развитие химии сульфаниламидов спало, но полностью вытеснить сульфаниламиды антибиотикам не удалось. Механизм действия сульфаниламидов известен. Для жизнедеятельности многих микроорганизмов необходима пара- аминобензойная кислота. Она входит в состав витамина – фолиевой кислоты, которая для бактерий является фактором роста. Без фолиевой кислоты бактерии не могут размножаться. По своей структуре и размерам сульфаниламид близок к пара-аминобензойной кислоте, что позволяет его молекуле занять место последней в фолиевой кислоте. Когда мы вводим в организм, зараженный бактериями, сульфаниламид, бактерии, “не разобравшись”, начинают синтезировать фолиевую кислоту, используя вместо аминобензойной кислоты стрептоцид. В результате синтезируется “ложная” фолиевая кислота, которая не может работать как фактор роста и развитие бактерий приостанавливается. Так сульфаниламиды “обманывают” микробов.