Фармацевтический и фармакологический анализ производных фенотиазина

Федеральное государственное  бюджетное образовательное учреждение

Высшего профессионального  образования

«Майкопский государственный  технологический университет»

Фармацевтический факультет

Кафедра фармации

 

 

 

Курсовая работа

по фармацевтической химии

«Фармацевтический и фармакологический  анализ производных фенотиазина»

 

 

                                                                        

 

 

 

 

                                                                           Выполнила: студентка 4-го курса

                                                                        Фармацевтического факультета

                                         Группы Ф-41

                                       Сизых Ю.В.

                                                              Проверила: Величко Г.П.

 

 

 

Майкоп, 2013

 

Содержание

Введение……………………………………………………………………..…….3

Глава I. Фармацевтический анализ ЛП, производных фенотиазина……….…4

1.1.Классификация….…………………………………………………….……....4

1.2. Связь между химическим строением и фармакологическим

действием…………………………………………………………………..……...4

1. 3. Физические свойства………………………………………………………..5

1. 4. Получение производных фенотиазина…………………………………….6

1.5. Чистота………………………………………………………………………..9

1.6. Идентификация………………...………………………………………….....9

1.6.1. Химические методы анализа…………………………………….………..9

1.6.2.Физико-химические методы..……………………..……………………....18

1.7. Количественное определение……………….…………………………...…20

1.7.1. Химические методы ………………………………………………….…..20

1.7.2. Физико-химические методы ………………………………………….…22

1.8.  Хранение…………………………………………………………………....23

Глава II. Фармакологическая характеристика ЛП, производных

фенотиазина …………………………………………………………………......24

Заключение……………………………………………………………................30

Литература…………………………………………………………...…………..34

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Фенотиазин представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из шестичленного гетероцикла тиазина и двух ядер бензола, также входят гетероатомы азота и серы:

                                                             

                    Тиазин                                                           Фенотиазин

Производные фенотиазина представляют собой одну из самых важных и перспективных групп лекарственных веществ в современной фармации и фармакологии. В мировой медицинской практике применяют около 40 нейролептиков ряда фенотиазина из синтезированных более 5000 соединений. Поиск новых лекарственных средств продолжается. История создания первого антипсихотического  средства – хлорпромазина начинается с 30-х гг. XX в., когда среди производных фенотиазина искали противогистаминные препараты. При этом обнаружилось, что ряд из них проявляет также нейролептическое и антипсихотическое действие, а ацилпроизводные фенотиазина – антиаритмическое действие [15].

В нашей стране (М.Н. Щукина, А.П. Сколдинов, С.В. Журавлев, Н.В. Савицкая) и за рубежом в 50-х гг. было синтезировано большое число производных фенотиазина, имеющих общую формулу:

Согласно номенклатуре ИЮПАК, фенотиазины  нумеруются против часовой стрелки, начиная с атома углерода, следующего за атомом азота [2].

 

 

 

 

Глава I. Фармацевтический анализ ЛП, производных фенотиазина

1.1. Классификация

По химической структуре и характеру  выраженного фармакологического действия производные фенотиазина можно разделить на две группы. К первой из них следует отнести 10-алкилпроизводные фенотиазина: промазин, левомепромазин, прометазин, хлорпромазин, трифлуоперазин, обладающие нейролептическим и противогистаминным действием, а ко второй – 10-ацилпроизводные фенотиазина: морацизин, этацизин, которые эффективны при лечении сердечно-сосудистых заболеваний [1,7].

                                        

10-алкилпроизводные фенотиазина             10-ацилпроизводные фенотиазина

По структуре заместителя  при N₁₀ нейролептики ряда фенотиазина подразделяют на содержащие:

• алифатический радикал
• пиперидиновый фрагмент
• пиперазиновый фрагмент

По фармакологическому действию:

• психотропные (пропазин, аминазин)
• антигистаминные (дипразин)
• антиаритмические (этмозин)
• антидепрессанты (фторацизин)

 

1.2. Связь между химическим строением и фармакологическим действием

Характер заместителя  при N₁₀ влияет и на фармакологический эффект. Фенотиазины с алифатическими боковыми цепями (например, хлорпромазин) в основном являются низкопотентными соединениями (то есть для достижения терапевтического эффекта необходимо использовать более высокие дозы препарата). Пиперидиновые производные обладают антихолинергическими свойствами и в меньшей степени способны вызывать развитие экстрапирамидных расстройств (например, тиоридазин). Пиперазиновые фенотиазины (например, трифлуоперазин) являются наиболее мощными антипсихотическими соединениями [1].

Препараты фенотиазинового ряда обладают разносторонним

фармакологическим действием, но в зависимости от особенностей структуры одно из проявлений биологического действия является преобладающим (например нейролептическое) [16].

• Для проявления фармакологического действия необходима определенная структура (определенные заместители при С-₂ и N-₁₀).
• Оптимальная длина алкильной и ацильной цепочек равна 3.
• Перемещение диметиламинного радикала из С-₂ в С-₃ (от дипразина к аминазину) приводит к снижению антигистаминной активности и усилению седативного действия.
• Введение галогена в положение С-₂ (Cl, CF₃) приводит к усилению фармакологического действия, но одновременно и к усилению токсичности. Замена метильных групп на этильные и пропильного радикала на пропионильный приводит к изменению фармакологического действия (хлорпромазин – к хлорацизину изменение от нейролептического к антиаритмическому, коронарорасширяющему) [9].

 

1.3. Физические свойства

Производные фенотиазина представляют собой белые (или со слабым желтоватым, сероватым, кремовым оттенком) кристаллические вещества. Они легко окисляются (даже кислородом воздуха) и темнеют. Соли производных фенотиазина хорошо растворимы в воде, этаноле, практически нерастворимы в диэтиловом эфире. Основания представляют собой сиропообразную массу, которая плохо растворима в воде, но хорошо – в этаноле, хлороформе, диэтиловом эфире, этилацетате. Производные фенотиазина – вещества основного характера, который обусловлен наличием в структуре молекулы гетероциклического атома азота и третичного атома азота в алифатическом радикале. Значения рН водных растворов находятся в пределах 3-4 (алкилпроизводные) и 4-6 (ацилпроизводные). Характерную Т.пл. имеют сами препараты (большинство из них –гидрохлориды), их основания и пикраты оснований [1,4].

 

1.4. Получение производных фенотиазина

Впервые фенотиазин был синтезирован Бернтсеном в 1883 году путём нагревания дифениламина с серой.

Фенотиазин может быть получен взаимодействием серы с дифениламином в присутствии катализатора — иода или хлорида алюминия. Для присоединения серы также могут использоваться дихлорид серы или тионилхлорид, но в этом случае происходит побочная реакция хлорирования. Реакция проходит при температуре 180—250°С. С помощью данной реакции можно получать также и производные фенотиазина, однако некоторые дифениламины, в особенности 2-замещённые, в неё не вступают, а 3-замещённые могут давать как 2-, так и 4-замещённые производные фенотиазина [13].

Обобщённым методом получения  фенотиазина и его производных является превращение 2'-галоген- или -нитропроизводных 2-аминодифенилсульфида в присутствии сильных оснований (КNH₂, жидкого аммиака) с образованием гетероцикла:

3-замещённые производные  фенотиазина получаются при нагревании о-нитродифенилсульфидов с триэтилфосфитом:

Синтез производных фенотиазина состоит из трех стадий: получения фенотиазинового ядра, синтеза алкильного или ацильного радикала, присоединения этого радикала к фенотиазиновому ядру (в положении 10) и получение гидрохлорида органического основания [10].

Для синтеза хлорпромазина гидрохлорида предварительно получают 2-хлорфенотиазин из 2,4-дихлортолуола:

2,4-дихлортолуол  2,4-дихлорбензойная кислота   3-хлордифениламино-6-

                                                                                          карбоновая кислота

    

               3-хлордифениламин                         2-хлорфенотиазин

Диалкилированные соединения предварительно синтезируют из простых органических веществ. Например, 3-диметиламинопропилхлорид получают по схеме:

   этиленциангидрин

  3-диметиламинопропанол           3-диметиламинопропилхлорид гидрохлорид

Присоединение диалкиламиноалкилхлоридов к фенотиазиновому ядру осуществляют замещением атома водорода в положении 10. Вначале получают органическое основание, а затем гидрохлорид. Примером может служить третья стадия синтеза хлорпромазина гидрохлорида из 2-хлорфенотиазина и гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида:

По аналогичным схемам получают и другие 10-алкилпроизводные фенотиазина.

Синтез 10-ацилпроизводных  фенотиазина отличается от синтеза 10-алкилпроизводных тем, что на стадии замещения атома водорода в положении 10 действуют не диалкиламиноалкилхлоридом, а хлорангидридом β-хлорпропионовой кислоты:

Затем замещают атом хлора  соответсвующим радикалом. По этой схеме был осуществлен синтез морацизина, этацизина [2,11].

 

 

 

1.5. Чистота

Для обнаружения посторонних  примесей используют метод тонкослойной хроматографии (ТСХ). Для этого метода используют, как правило, пластинки  Силуфол УФ-254. Хроматографируют восходящим методом параллельно с растворами свидетелей в системе растворителей гексан-ацетон-диэтиламин (50:30:2) или хлороформ –диэтиламин (9:1). Детектируют хроматограммы в УФ-свете при 254 нм. Допустимое содержание примесей устанавливают по количеству, расположению, размеру, и интенсивности пятен на хроматограмме в сравнении со свидетелями. Суммарное содержание примесей (ФС) не должно превышать у прометазина гидрохлорида 1,5%, хлорпромазина гидрохлорида 2%, морацизина гидрохлорида 1%.Из возможных примесей в препаратах ГФ X допускает сульфаты, тяжелые металлы и фенотиазин в пределах эталонов. Определяется также предел кислотности [2,3].

 

1.6. Идентификация

1.6.1. Химические реакции идентификации

Большинство лекарственных  веществ группы фенотиазина являются солями сильных минеральных кислот и органических азотистых оснований. Основания выделяются из растворов препаратов действием разбавленных растворов щелочей, карбонатов, аммиака [15].

Как соли азотистых оснований  они взаимодействуют с общеалкалоидными осадительными реактивами (Майера, Драгендорфа, Бушарда, Вагнера, танином, пикриновой кислотой и др.). Некоторые из осадков хорошо кристаллизуются и имеют определенную Т.пл. Поскольку основания препаратов группы фенотиазина не кристаллические, а аморфные или маслообразные, определение Т.пл. комплексов с общеалкалоидными реактивами значимо в анализе их качества. ГФ рекомендует определение Т.пл. пикрата трифтазина [14].

Некоторые комплексные соединения препаратов данной группы с реактивом  Драгендорфа имеют характерную форму кристаллов, что используют в токсикологической химии.

С палладия хлоридом (II) изучаемые препараты образуют комплексы синего цвета, используемые и для количественного определения лекарственных форм методом ФЭК [1].

Более специфичным из перечисленных  реактивов на фенотиазиновое ядро является бромная вода (табл.1). Этот реактив используют (ФС) для отличия производных фенотиазина друг от друга (растворы лекарственных веществ нагревают до кипения с бромной водой) [2].