Фармацевтическая химия барбитуратов

   Параллельно выполняют контрольный опыт, чтобы учесть возможную примесь свободной щелочи.

   Барбитураты и их натриевые соли можно также количественно определить гравиметрическим методом, осаждая или извлекая кислотные формы барбитуратов. Натриевые соли предварительно переводят в кислотные формы. В качестве экстрагентов используют эфир или хлороформ, который затем отгоняют, остаток сушат и взвешивают. Указанный гравиметрический метод рекомендован ФС для количественного определения тиопентала натрия. Он основан на многократном извлечении хлороформом (после подкисления хлороводородной кислотой) 5-(1-метилбутил)-5-этил-2-тиобарбитуровой кислоты. После отгонки хлороформа и высушивания этой кислоты должно быть 84,0-87,0% (в пересчете на сухое вещество). По МФ хлороформные извлечения выпаривают досуха (на водяной бане) и остаток растворяют в диметилформамиде. Затем титруют, используя в качестве титранта 0,1 М раствор метилата лития (индикатор тимоловый синий). Кроме того, в тиопентале-натрии устанавливают содержание карбоната натрия (10,0-11,0%) путем титрования 0,1 М раствором хлороводородной кислоты (индикатор метиловый красный). Тиопентал-натрий можно определить йодхлорометрическим методом, основанным на окислении серы избытком 0,25 М раствора йодмонохлорида при температуре 80-90°С.

   Для количественной оценки барбитуратов и их натриевых солей используют спектрофотометрическое определение в области 239-240 нм. Растворителями при этом служат боратный буферный раствор с рН 10 (барбитал, гексобарбитал-натрий) или 1%-ный раствор аммиака (фенобарбитал). В указанных условиях барбитал имеет максимум поглощения при 240 нм (550), барбитал-натрий при 239 нм (500), фенобарбитал при 240 нм (440), гексобарбитал-натрий при 224 нм (340). тиопентал-натрий при 255 нм (363), 305 нм (825) и 239 нм (488). В скобках указана величина удельного показателя поглощения, по которой рассчитывают содержание барбитурата. Разработана унифицированная методика спектрофотометрического определения фенобарбитала в таблетках при длине волны 240 нм (растворитель боратный буферный раствор с рН 9,6-9,8). В аналогичных условиях, но при 257 нм определяют бензобарбитал. Известны многочисленные методики фотометрического определения барбитуратов в лекарственных формах, основанные на рассмотренных выше цветных реакциях.

 

 

 

7 Хранение и применение  барбитуратов

   Барбитураты и их натриевые соли хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре. Фенобарбитал и бензобарбитал следует хранить в банках из темного стекла, в защищенном от света месте. Гексобарбитал-натрий и тиопентал-натрий хранят в стеклянных флаконах по 0,5-1,0 г, герметически закрытых резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками, в сухом, прохладном, защищенном от света месте. Такие условия хранения необходимы, так как эти соли барбитуратов вводят внутривенно, а под влиянием света и кислорода воздуха они постепенно разлагаются.

   Производные барбитуровой кислоты применяют как успокаивающие и снотворные средства. Бензобарбитал назначают в качестве противоэпилептического средства. Барбитал назначают внутрь перед сном по 0,25-0,5 г; фенобарбитал - с той же целью по 0,1-0,2 г. Гексобарбитал-натрий (в виде 1-2%-ных растворов) и тиопентал-натрий (2,0-2,5%-ные растворы) применяют для вводного наркоза внутривенно.

 

Практическая часть

 

.1 Методика исследования

Таблетки Барбамил - 0,2 г.

Описание. Таблетки белого цвета, гигроскопичны.

Подлинность.

   . 0,5 г порошка растертых таблеток встряхивают с 10 мл воды, фильтруют. К 1 мл фильтрата, после прибавления 2 мл 95% спирта, прибавляют 1 каплю раствора хлорида кальция и 2 капли раствора нитрата кобальта; появляется сине-фиолетовое окрашивание.

   . К оставшейся часть фильтрата прибавляют 0,2 мл раствора гидрокарбоната и карбоната калия и 0,1 мл раствора сульфата меди; выпадает осадок розовато-сиреневого цвета, не изменяющийся при стоянии.

   . Оставшаяся часть фильтрата дает характерную реакцию Б на натрий: раствор подкисляют разведенной уксусной кислотой, затем прибавляют 0,5 мл раствора цинк-уранил-ацетата; образуется желтый кристаллический осадок.

   Количественное определение. Порошок растертых таблеток в количестве около 0,5 г (точная навеска) растворяют в 30 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и титруют 0,1 н. раствором соляной кислоты до появления розового окрашивания (индикатор - метиловый оранжевый).

   мл 0,1 н. раствора соляной кислоты соответствует 0,02483 г С11Н17N2NaО3, которого соответственно должно быть 0,185-0,210 г, считая на средний вес одной таблетки.

Применение. Снотворное средство. Хранение. Список Б.

2 Результаты исследования

   Название и лекарственная форма препаратаПоказатель№ п/п Методика исследованияБарбамил Таблетки по 0,2 г Подлинность 10,5 г порошка растертых таблеток встряхивают с 10 мл воды, фильтруют. К 1 мл фильтрата, после прибавления 2 мл 95% спирта, прибавляют 1 каплю раствора хлорида кальция и 2 капли раствора нитрата кобальта; появляется сине-фиолетовое окрашивание.2К оставшейся часть фильтрата прибавляют 0,2 мл раствора гидрокарбоната и карбоната калия и 0,1 мл раствора сульфата меди; выпадает осадок розовато-сиреневого цвета, не изменяющийся при стоянии.3Оставшаяся часть фильтрата подкисляют разведенной уксусной кислотой, затем прибавляют 0,5 мл раствора цинк-уранил-ацетата; образуется желтый кристаллический осадок.Барбамил Таблетки по 0,2 г Количествен ное определение4Порошок растертых таблеток в количестве около 0,5 г (точная навеска) растворяют в 30 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и титруют 0,1 н. раствором соляной кислоты до появления розового окрашивания (индикатор - метиловый оранжевый). 1 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты соответствует 0,02483 г С11Н17N2NaО3, которого соответственно должно быть 0,185-0,210 г, считая на средний вес одной таблетки.

 

Выводы

 

   Барбитуровая кислота представляет собой циклический уреид - продукт конденсации мочевины с двухосновной малоновой кислотой. Она обладает кислыми свойствами за счет водородов метиленовой (=СН2) и имидных групп (=NH), которые могут замешаться на металлы с образованием солей. Барбитуровая кислота существует в двух таутомерных формах.

   Барбитуровая кислота сама не является лекарственным препаратом, но она интересна тем, что может давать огромное: число производных, большинство из которых получаются за счет замещения водородов метиленовой группы различными радикалами.

   В связи с этим получено огромное число терапевтически активных лекарственных препаратов, главным образом снотворного действия. Некоторые барбитураты наряду со снотворным эффектом проявляют противосудорожное действие (фенобарбитал), другие применяются как наркотические средства (гексенал).

   Поскольку барбитураты отличаются друг от друга в основном характером радикалов, а остальная часть молекулы у них одинакова, то они имеют много общего как в способах получения, так и в физических, химических свойствах и методах анализа.

   Общий принцип метода получения барбитуратов сводится к конденсации мочевины с диэтиловым эфиром диалкилмалоновой кислоты. Малоновую кислоту в виде эфира берут потому, что свободная кислота может легко декарбоксилироваться, и циклический уреид может не образоваться.

   Предварительно в диэтиловый эфир малоновой кислоты вводят соответствующие радикалы одним из химических методов органической химии, например действием металлического натрия и сооответствующего бромистого алкила.

   Барбитураты могут вступать в реакцию с солями тяжелых металлов (AgNО3, CuSО4, СоС13 и др.) с образованием комплексов.

   С раствором нитрата кобальта Co(NО3)2 в присутствии хлорида кальция все барбитураты образуют комплекс, окрашенный в сине-фиолетовый цвет. Поэтому эта реакция является общей для всех барбитуратов и является фармакопейной.

   Реакция сплавления барбитуратов с твердой щелочью также является общей реакцией, так как независимо от характера барбитурата продуктами разложения являются аммиак, карбонат натрия и Na-соль диалкилуксусной кислоты. При подкислении реакционной смеси выделяются пузырьки газа (СО2) и ощущается запах диалкилуксусной кислоты.

   В зависимости от характера радикала для каждого барбитурата могут быть различные варианты синтеза.

   Барбитураты - мелкокристаллические белые порошки. Кислые формы барбитуратов (барбитал, фенобарбитал) мало растворимы в воде, но растворимы в органических растворителях, растворах щелочей и карбонатов. Барбитураты-соли хорошо растворимы в воде.

   Со щелочами барбитураты образуют только однозамещенные соли. Двузамещенные соли настолько легко гидролизуются, что практически не существуют.

   Частные реакции на барбитураты определяются главным образом характером радикалов. Так, например, барбитураты, имеющие в качестве одного из радикалов фенильное ядро (фенобарбитал) или циклогексениловое кольцо (гексенал) при нагревании с формалином и концентрированной серной кислотой образуют розовое колечко на границе двух сред (фенобарбитал) или буровато-красное колечко с зеленоватой флюоресценцией (гексенал). Эта реакция рекомендуется ГФ X для Подтверждения подлинности этих препаратов.

   ГФ X рекомендует для отличия одного барбитурата от другого реакции с солями тяжелых металлов: с сульфатом меди в присутствии гидрокарбонатного буфера (смесь Na2CO3 и NaHCO3 в определенных соотношениях). При этом в зависимости от индивидуальности барбитурата цвет образующегося комплекса бывает различный.

   Индивидуальность барбитуратов-кислот определяется по их температуре плавления, которая вполне определенна для каждого барбитурата.

   Натриевые соли барбитуратов (гексенал, барбамил, барбитал-натрий, этаминал-натрий) при действии минеральных кислот выделяют кислые формы соответствующих барбитуратов, которые выпадают в осадок. После высушивания осадка определяют температуру плавления соответствующей кислоты. Эта реакция рекомендуется ГФ X для определения подлинности солей барбитуратов и отличия их друг от друга.

   Методы количественного определения барбитуратов основаны на нх химических свойствах.

   Поскольку барбитураты проявляют кислые свойства, а натриевые соли их легко гидролизуются с образованием щелочи, основным методом их количественного определения является метод нейтрализации.

   Барбитураты-соли (барбитал-натрий, этаминал-натрий, барбамил, гексенал) титруются кислотой по метиловому оранжевому или метиловому красному в присутствии эфира, извлекающего образовавшуюся в процессе титрования кислоту.

   Барбитураты - кислоты (барбитал, фенобарбитал) количественно определяют методом кислотно-основного титрования в неводных средах, поскольку их константа диссоциации в водных растворах мала, и они являются слабыми кислотами.

   Титрантом в этом случае служит 0,1 и. раствор гидроксида натрия в смеси метанола и бензола или метилат натрия. Неводным растворителем является диметилформамид индикатором служит тимоловый синий или фенолфталеин. Метод фармакопейный.

   Для количественного определения барбитуратов как солей, так и кислых форм применяют и другие методы, основанные на их химических свойствах.

   Физиологическая активность барбитуратов тесно связана с химической структурой их молекул и обусловлена главным образом характером радикалов.

   Выпускаются барбитураты в порошке и таблетках. Гексенал- в стеклянных флаконах (1 г), герметически закрытых резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками.          Растворы гексенала для внутривенного наркоза готовят на физиологическом растворе в асептических условиях непосредственно перед употреблением.

   Хранить следует в хорошо укупоренной таре. Гигроскопичные препараты - в сухом, прохладном, защищенном от света месте. Все барбитураты относятся к списку Б.

   Барбитураты при длительном приеме и повышенных дозах могут вызвать отравление, поэтому применение их должно контролироваться врачом. Долгое время медицина не располагала достаточно эффективными лекарственными средствами для борьбы с отравлениями барбитуратами. Обычно для этой цели использовали стимуляторы центральной нервной системы - стрихнин и др.

   Впоследствии было установлено, что специфическим антагонистом барбитуратов является 2-метил-2-этилглутаримид, который получил название бемегрид. Препарат является фармакопейным.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список использованной литературы

 

1.Аксёнова Э. Н., Андрианова  О. П., Арзамасцев А. П. Руководство  по лабораторным занятиям по  фармацевтической химии. М., 1987.

2.Арзамасцев А.П. Фармакопейный  анализ - М.: Медицина, 1971.

3.Гетероциклические лекарственные вещества. Учебное пособие по фармацевтической химии / Д.В. Крыльский, А.И. Сливкин. - Воронеж: Воронежский государственный университет, 2007. - 234 с.

4.Глущенко Н. Н. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб. заведений / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плетеневой. - М.: Издательский центр «Академия», 2004. - 384 с.

5.Драго Р. Физические методы в химии - М.: Мир, 1981

6.Коренман И.М. Фотометрический анализ - М.: Химия, 1970

7.Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической химии: учебное пособие. В 2-х ч. Ч. 1. Лекарственные средства гетероциклического ряда - Томск: СибГМУ, 2010. - 196 с.

8.Логинова Н. В., Полозов Г. И. Введение в фармацевтическую химию: Учеб. пособие - Мн.: БГУ, 2003.-250 с.

9.Мелентьева Г. А., Антонова Л. А. Фармацевтическая химия. - М.: Медицина, 1985.- 480 с.

10.Фармацевтическая химия: Учеб. пособие / Под ред. Л.П.Арзамасцева. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 640 с.

11.Фармацевтический анализ лекарственных средств / Под общей редакцией В.А.Шаповаловой - Харьков: ИМП «Рубикон», 1995

12.Эшворт М.Р. Титриметрические методы анализа органических соединений кн.1,2 - М.: Химия, 1972

13.Государственная фармакопея  СССР 11-е издание.-М.,Медицина, 1987- вып. 1-384 с.