Дендримеры. Методы синтеза и прикладное применение

НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ  УНИВЕРСИТЕТ

ФАКУЛЬТЕТ ЕСТЕСТВЕННЫХ НАУК

 

 

 

 

 

Реферат по супрамолекулярной химии:

“Дендримеры. Методы синтеза и прикладное применение»

 

 

 

 

Выполнил:	студент гр. 10406 Попов А.Г.
Преподаватель:	к.x.н., Хлесткин В.К.

 

 

 

 

 

Новосибирск, 2013

Содержание

 

Введение	3
Общие свойства дендримеров	4
Строение	4
Получение	6
Дивергентная схема синтеза	6
Конвергентная схема синтеза	11
Применение	13
Заключение	18
Список литературы	19

 

ВВЕДЕНИЕ

 

Дендримеры представляют собой полифункциональные полимеры с особенными свойствами растворимости, вязкости и термической стабильности. Область их применения каждый год расширяется: супрамолекулярная химия, катализ, фундаментальные исследования, нанотехнологии, сенсоры, материалы для фотоники, биологии, диагностики, медицины и т.д. Возможность такого широкого применения обусловлена тем, что дендримеры обладают свойствами полимеров: их функциональные группы легко доступны на поверхности и способны к направленной модификации, для этих наномолекул характерны пористость, гибкость внутренних ветвей, доступность ядра и т.д. Большинство промышленных отраслей используют этот новый класс специальных полимеров.

ОБЩИЕ СВОЙСТВА ДЕНДРИМЕРОВ

 

Дендримеры представляют собой наномолекулы, синтезированные из мономеров, которые, объединяясь, образуют древоподобную структуру . Процесс роста начинается с ядра — полифункционального центра. Древоподобная структура образуется в процессе повторения одной и той же последовательности реакций, что позволяет получить в конце каждого цикла превращений идентично растущее число ветвей. После нескольких генераций дендример обладает высокой разветвленностью и многофункциональностью и, как правило, принимает сферическую форму. Благодаря большому количеству периферийных концевых групп многие, разветвления образуют между собой внутренние полости, ведущие к ядру.

Наука о дендримерах  находится на стыке молекулярной химии и химии полимеров. Дендримеры получают направленным многостадийным синтезом, контролируемым шаг за шагом, но они также являются представителями полимеров по причине их повторяющейся структуры, образованной из мономеров. Для исследования дендримеров априори могут быть использованы аналитические методы, применяемые в органическом синтезе и химии полимеров.

 

СТРОЕНИЕ

 

Дендример состоит из трех различных частей:

1) ядро, которым может  быть либо один атом, либо группа, имеющая не менее двух одинаковых  реакционноспособных центров (на рисунке обозначено I).

2) спейсеры - ветви из повторяющихся звеньев, идущие от ядра с как минимум одной точкой разветвления. Наращивание звеньев происходит в геометрической прогрессии. При этом формируются концентрические слои, называемые генерациями;

3) различные концевые функциональные группы, которые расположены на внешней стороне дендримера и играют важную роль в его свойствах (на рисунке обозначены A, B и C).

Топология дендримеров  характеризуется функциональностями ядра, центров ветвления а также  номером генерации — количеством  слоев мономера, окружающего ядро.

Функциональность начального центра (N_C) есть количество «ветвей», растущих из ядра. Она обычно равна 1, 2, 3 или 4.  Если N_C =1, то такие структуры принято называть монодендронами.

Разветвлённость каждой ветви дендримера (дендрона) зависит от функциональности элементарного звена такой макромолекулы (N_B) и обычно равна 2 или 3.

Используя введённые выше понятия  функциональности центра N_C и элементарного звена N_B, а также номера генерации G, можно вычислить количество концевых групп:

 

 

 

повторяющихся звеньев (степени полимеризации):

 

 

 

и молярную массу дендримера:

 

ПОЛУЧЕНИЕ

 

Синтез дендримеров  осуществляют по двум схемам: дивергентной

(постепенное наращивание  слоев к ядру) и конвергентной  (сшивкой блоков, т.н.

дендронов)

 

Дивергентная  схема синтеза

В последние годы начались исследования функциональных групп на поверхности дендримеров. С этой целью авторами^[1] были синтезированы два новых фосфорорганических семейства дендримеров, имеющих на поверхности феноксигруппы и их полностью дейтерированные аналоги. Эти феноксигруппы были выбраны из-за потенциальной легкости присоединения к концевым P(S)Cl2 группам дендримеров и по причине коммерческой доступности полностью дейтерированного эквивалента, что позволяет сопоставить структурно похожие заместители с различными спектральными признаками.

Кроме того, эту группу можно воспринимать как «нейтральную»  по отношению к структуре дендримера, мало влияющую на их свойства.

Представители нулевой  генерации этого семейства получаются в щелочной среде (карбонат цезия) из гексахлороциклотрифосфоазенового ядра и спейсеров из фенолов или его дейтерированных аналогов.

Представители семейства  с концевыми дихлоротиофосфиновыми  группами синтезируются путем повторения двух простых и количественных реакций: нуклеофильного замещения через 4-гидроксибензальдегид в основной среде и последующей реакции конденсации между альдегидами и фосфоргидразидом (H2NNMeP(S)Cl2). После чего дендримеры с концевыми альдегидными или дихлоротиофосфиновыми нруппами можно превратить в аналоги уже описанного выше класса с концевыми фенокси-группами. Данное взаимодействие осуществляется в условиях, подобных получению описанных выше дендримеров нулевой генерации с концевыми фенокси-группами. На рисунке приведены примеры синтезов второй генерации.

Полученные дендримеры с альдегидными, либо P(S)Cl2 концевыми группами доводятся до восьмой генерации.

 

В настоящее время практически отсутствуют данные о возможности получения дендримеров путем раскрытия эпоксидных колец у соответсвующих олигомеров. Скорее всего, причиной этого является сложный фракционный состав эпоксидных олигомеров. Данная проблема может быть преодолена при использовании глицидиловых эфиров кислот фосфора (ГЭФ). Эти соединения вступают в реакции раскрытия эпоксидных циклов под действием известных отвердителей (например, алифатических и ароматических аминов) и были предложены ранее в качестве модификаторов эпоксидных смол.

 

Для получения дендримеров  на основе триглицидилфосфата и

аминосоединений авторами^[2] было предложено две схемы:

 

1) Пришивка моноаминов к триглицидилфосфатному ядру с дальнейшим присоединением эпоксидных групп триглицидилфосфата к аминогруппам. В итоге получается дендример первой генерации. Дальнейшее повторение операций присоединения приводит к наращиванию генераций.

 

2) Пришивка 4 тригицидилфосфатов к одной молекуле этилендиамина с дальнейшей прививкой моноаминов к эпоксидным группам. Получается дендример первой генерации. Дальнейшее повторение операций присоединения также приводит к наращиванию генераций.

 

 

Использование моноаминов для наращивания вызвано

необходимостью исключить  возможность одновременного присутствия  в

получаемой молекуле первичных и вторичных аминогрупп, различающихся по

реакционной способности  в отношении эпоксидной группы.

 

Синтез на полимерной подложке (почти как по схеме Меррифилда) нашел свое применение и в получении дендримеров. Использование трет-бутилоксикарбонильной защитной группы позволяет синтезировать полисферные дендримеры на основе лизина.

Данная схема предполагает:

1) Деблокирование, 70% TFA, СH₂Cl₂

2) Промывка (сначала СH₂Cl₂, затем DMF)

3) Депротонирование, 10% Et₃N/DMF

4) Промывка DMF

5) Конденсация с Boc-защищенной аминокислотой, DIC, HOBt/DMF

6) Промывка DMF, СH2Cl2 и нингидриновая  детекция аминогрупп.

Если нингидриновый  тест дает положительный результат, это свидетельствует о неполной конденсации. В таком случае, данный протокол повторяется с пункта 3.

Снятие продукта с  подложки с деблокированием осуществляется в системе TfOH/TFA (1:10) в присутствии пары тиоанизол/дитиоэтиленгликоль сначала при температуре 0°С, затем при 25°С.^[3]

 

Очевидно, что при использовании  дивергентной схемы синтеза всегда будет наблюдаться какой-то процент  дефектных молекул дендримеров. Самым распространенным является дефект ветвления.

Дефекты такого типа проявляются, когда на некоторой стадии синтеза к растущей цепи вместо спейсера присоединяется группа, блокирующая дальнейший рост ветви (т. н. «заглушка»).

Подробное изучение влияния  этого типа дефектов на структуру дендримеров было проведено в работе^[4]. С помощью специальной программы было осуществлено моделирование структур как бездефектных дендримеров, так и молекул со случайным или упорядоченным расположением «заглушек». В качестве объекта изучения были смоделированы дендримеры 7-ой генерации с ядром на основе тетраметилендиамино-группы. Спейсерами служили триметиленовые мостики, а в качестве концевых групп — амины. В качестве «заглушки» использовался атом водорода.

Оказывается, наличие  одиночного дефекта практически  не влияет на размеры и форму дендримера. А вот дефект на первой генерации и 6 (в большей степени) дефектов на каждой из генераций приводят к некоторому уменьшению средних размеров молекулы. Поэтому в хороших растворителях по размеру отличаются собственно самые дефектные дендримеры — с дефектом на первой генерации и с шестью дефектами. Наличие же одиночных дефектов не оказывает значительного влияния на распределение радиальной плотности относительно центра масс.

 

Конвергентная схема синтеза

Этот подход был успешно  использован для получения по крайне мере четырёх различных семейств дендримеров: полиарилэфиров, полиариленов, полиарилалкилов и поли(арил/азакраун)эфиров. Остановимся подробней лишь на паре примеров.

При синтезе молекул, содержащих 4, 10, 22 и 46 ароматических ядер полиариловых сложноэфирных дендримеров, можно заметить, что выход конечного продукта с увеличением генерации с 1 по 4 падает с 98 до 25%. Это объясняется возрастанием стерических затруднений в фокальной точке монодендрона с увеличением размера макромолекулы.^[5]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Подобные явления возникали и при синтезе другого примера.  На рисунке показано, что при синтезе м-бис(фениацетилен)фенилацетилена из 1,3,5-трибромбензола удается достичь выхода только около 36%. А при попытке пришить этот фрагмент к TMS-защищенному м-дибромфенилацетилену выход падает уже до 22%.^[6]

Анализируя приведенные  примеры, можно сделать вывод, что  преимуществом конвергентного подхода  является малое число реагирующих  групп на каждой стадии Это приводит к минимальному числу промежуточных продуктов недозамещения.

Однако, пожалуй, главным недостатком данного метода являются стерические затруднения, возникающие на стадии присоединения монодендрона к разветвляющему центру. Поэтому протекание реакции такого типа затруднено из-за малой концентрации активных частиц.

Таким образом, на основании  рассмотренных примеров можно сделать  вывод, что в последнее время  наблюдается тенденция использования  комбинированного подхода, заключающегося в присоединении к дендримеру второй или третьей генерации, синтезированному по дивергентной схеме, монодендронов, полученных по конвергентной схеме.

 

ПРИМЕНЕНИЕ

Благодаря возможности воспроизведения  макромолекул с большой точностью, дендримеры представляют собой перспективные  компоненты для изготовления множества  агентов — от стандартов для масс-спектрометрии и электронной спектроскопии до синтеза носителей для инкапсулирования и иммобилизации различных соединений, что находит свое применение в получении конъюгатов и композиций, построенных по типу «гость-хозяин». Остановимся поподробней на самом перспективном.

Генная терапия — одно из быстро развивающихся направления современной медицины. Оно основывается на лечении заболеваний путем введения в организм нуклеиновых кислот. Несмотря на масштабные исследования в данной области, проблема адресной доставки антисмыслового компонента для лечения заболеваний, обладающего терапевтическим эффектом, на настоящий момент полностью не решена. Разработка к подходу адресной доставки таких лекарств начиналась с попыток использования вирусов в качестве носителей антисмысловой информации. Однако в настоящее время акцент смещается в сторону использования синтетических векторов невирусной природы. Основным недостатком, осложняющим использование вирусных векторов, является имунный ответ организма пациента на многократное введение подобного рода соединений и возможная опасность интоксикации продуктами их распада.

Векторы для доставки терапевтических генов, которые были бы адресны, эффективны и стабильны, остаются предметом интенсивного поиска. К ним предъявляются высокие требования: они должны обеспечивать связывание и компактизацию ДНК, ее проникновение в клетки мишени, предотвращать деградацию нуклеазами крови и лизосомными ферментами клетки и обеспечивать ядерную транслокацию. Важно также, чтобы носитель был нетоксичным и неиммуногенным, а компоненты, входящие в состав носителя были бы биосовместимыми и биодеградируемыми. В связи с этими требованиями создание векторов на основе биодеградируемых лизиновых дендримеров является перспективным направлением поиска носителей ДНК.