Анализ лекарственных средств производных дигидропиридина

 

 

 

 

 

2)Амлодипина бензилат

Амлодипин относится к пролонгированным блокаторам кальциевых каналов. Препарат блокирует прохождение ионов кальция сквозь мембрану, тем самым, препятствуя повышению концентрации кальция внутри клетки. при этом снижается сократительная активность клеток сосудистых стенок и их тонус, понижается давление.

Физические свойства: белый кристаллический порошок

 

2.4. Химические свойства

 

1)Нифедипин, практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле, растворим в хлороформе, легко растворим в ацетоне и очень легко – в эфире.

2)Амлодипина бензилат мало растворим  в воде, умеренно растворим в  этаноле.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.5. Методы анализа

Качественный

1.Раствор нифедипина в диметилформамиде после добавления спиртового раствора КОН приобретает красное окрашивание(реакция на наличие нитрогруппы):

+   КОН  

 

 

 

 

2.Реакция гидрирования нитрогруппы  до аминогруппы(цинком в присутствии хлороводородной кислоты) с последующим диазотированием и азосочетанием с N-(нафтил)-этилендиамином.

 

2.6. Фармакопейные методы  анализа

Качественные методы анализа:

1.ИК-спектроскопия. Спектры должны  соответствовать спектрам стандартных  образцов

2.УФ-спектроскопия. УФ-спектр 0,002%-ного раствора нифедипина  в этаноле в области 215-390 нм имеет максимумы поглощения при 237 и 340 нм и минимумы поглощения при 218 и 282 нм., амлодипина бензилата в области от 300 до 400 нм имеет максимум поглощения при 360 нм (растворитель 0,1 М раствор кислоты хлороводородной в метаноле).

3.ТСХ(тонкослойня хроматография) на пластинках Кизильгель 60 в системе тетрахлорметан-хлороформ-пропанол-1(70:20:10). Допускается наличие одного пятна,соответствующего положению на хроматограмме пятна свидетеля.

4.ВЭЖХ (сравнивают пики растворов  испытуемого и стандартного образцов).

 

Количественное определение:

1.ВЭЖХ (сравнивают пики растворов  испытуемого и стандартного образцов).

Подвижной фазой служит система растворителей вода-ацетонитрил-метанол(50:25:25),детектируют при длине волны 237 нм, расчеты выполняют по стандартному образцу нифедипина.

2. Спектрофотометрический метод. При длине волны 340 нм, растворяя навеску в этаноле. Расчеты выполняют после измерения в тех же условиях оптической плотности стандартного образца. Растворы нифедипина следует готовить перед выполнением анализа, хранить и работать с ними в темноте или при освещении светом с длиной волны более 420 нм.

Содержание амлодипина бензилата выполяют также спектрофотометрическим методом  после извлечения  0,01 М раствором хлороводордной кислоты в метаноле, измеряя оптическую плотность при длине волны 360 нм.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.7. Современные производные лекарственного  вещества

Подгруппы

• Блокаторы кальциевых каналов в комбинациях

Препараты

Препаратов - 1926; Торговых названий - 142

Торговые названия

Действующие вещества

Фирмы-производители

Торговые названия		Действующее вещество
Аген		Амлодипин* (Amlodipinum)
Адалат®		Нифедипин* (Nifedipinum)
Адалат® СЛ		Нифедипин* (Nifedipinum)
Акридипин®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Алтиазем® РР		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Амловас®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодак		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодигамма		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин Алкалоид		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин Зентива		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин Кардио		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин Сандоз®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин-Аджио		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин-Биоком		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин-ЗТ		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин-Прана		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин-Тева		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин-Чайкафарма		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипина безилат		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипина бесилат		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипина малеат		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодифарм®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлокард-Сановель		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлонг		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлонорм		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлорус®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлотоп		Амлодипин* (Amlodipinum)
Анкардин		Диуманкал (Diumancalum)
Блокальцин		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Бреинал		Нимодипин* (Nimodipinum)
Веракард		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамил		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамил (Мивал)		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамил Софарма		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамил-OBL		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамил-ЛекТ		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамил-ратиофарм		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамил-Эском		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамила гидрохлорид		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамила гидрохлорида раствор для инъекций 0,25%		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамила гидрохлорида таблетки, покрытые оболочкой		Верапамил* (Verapamilum)
Веро-Амлодипин		Амлодипин* (Amlodipinum)
Веро-Верапамил		Верапамил* (Verapamilum)
Веро-Нифедипин		Нифедипин* (Nifedipinum)
Верогалид ЕР 240		Верапамил* (Verapamilum)
Вертизин		Циннаризин* (Cinnarizinum)
Вертизин Форте		Циннаризин* (Cinnarizinum)
Диакордин 120 Ретард		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Диакордин 60		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Диакордин 90 Ретард		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилкардия		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилтазем СР		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилтазем-60		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилтиазем		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилтиазем гидрохлорид		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилтиазем Ланнахер		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилтиазем ретард		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилтиазем-ратиофарм		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилтиазем-Тева		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилцерен		Нимодипин* (Nimodipinum)
Дильрен		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дильцем		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Занидип®-Рекордати		Лерканидипин* (Lercanidipinum)
Зильден		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Изоптин		Верапамил* (Verapamilum)
Изоптин СР 240		Верапамил* (Verapamilum)
Каверил		Верапамил* (Verapamilum)
Калчек®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Кальцигард® ретард		Нифедипин* (Nifedipinum)
Кардил		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Кардилопин®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Кармагип®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Корвадил®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Кордафен®		Нифедипин* (Nifedipinum)
Кордафлекс®		Нифедипин* (Nifedipinum)
Кордафлекс® РД		Нифедипин* (Nifedipinum)
Корди Кор®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Кордипин®		Нифедипин* (Nifedipinum)
Кордипин® XЛ		Нифедипин* (Nifedipinum)
Кордипин® ретард		Нифедипин* (Nifedipinum)
Коринфар®		Нифедипин* (Nifedipinum)
Коринфар® ретард		Нифедипин* (Nifedipinum)
Коринфар® УНО		Нифедипин* (Nifedipinum)
Кортиазем		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Лацидипин		Лацидипин* (Lacidipinum)
Лаципил®		Лацидипин* (Lacidipinum)
Лекоптин®		Верапамил* (Verapamilum)
Леркамен® 10		Лерканидипин* (Lercanidipinum)
Леркамен® 20		Лерканидипин* (Lercanidipinum)
Лерканидипина гидрохлорид		Лерканидипин* (Lercanidipinum)
Ломир		Исрадипин* (Isradipinum)
Ломир СРО		Исрадипин* (Isradipinum)
Никардия		Нифедипин* (Nifedipinum)
Никардия СД ретард		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нимопин		Нимодипин* (Nimodipinum)
Нимотоп®		Нимодипин* (Nimodipinum)
Нифадил		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифебене		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифегексал		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифедекс		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифедикап®		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифедикор		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифедипин		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифедипин-ФПО		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифекард®		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифекард® ХЛ		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифелат		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифелат Q		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифелат Р		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифесан		Нифедипин* (Nifedipinum)
Норваск®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Нормодипин®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Октидипин®		Нитрендипин* (Nitrendipinum)
Омелар Кардио		Амлодипин* (Amlodipinum)
Осмо-Адалат®		Нифедипин* (Nifedipinum)
Плендил®		Фелодипин* (Felodipinum)
Позикор		Мибефрадил* (Mibefradilum)
Прокорум		Галлопамил* (Gallopamilum)
Прокорум ретард		Галлопамил* (Gallopamilum)
Сакур		Лацидипин* (Lacidipinum)
Санфидипин		Нифедипин* (Nifedipinum)
Сензит		Фендилин* (Fendilinum)
Спониф 10		Нифедипин* (Nifedipinum)
Стамло		Амлодипин* (Amlodipinum)
Стамло® М		Амлодипин* (Amlodipinum)
Стугерон®		Циннаризин* (Cinnarizinum)
Тенокс®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Тиакем®		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Фелодип		Фелодипин* (Felodipinum)
Фелодипин		Фелодипин* (Felodipinum)
Фелодипин-СЗ		Фелодипин* (Felodipinum)
Фенигидин		Нифедипин* (Nifedipinum)
Финоптин		Верапамил* (Verapamilum)
Форидон		Риодипин* (Riodipinum)
Цинедил		Циннаризин* (Cinnarizinum)
Циннаризин		Циннаризин* (Cinnarizinum)
Циннаризин Софарма		Циннаризин* (Cinnarizinum)
Циннаризина таблетки 0,025 г		Циннаризин* (Cinnarizinum)
Циннарон		Циннаризин* (Cinnarizinum)
Циннасан		Циннаризин* (Cinnarizinum)
ЭсКорди Кор		Левамлодипин* (Levamlodipinum)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.8. Механизм действия

Основной механизм действия антагонистов кальция заключается в том, что они тормозят проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы L-типа. Снижая концентрацию ионов Ca2+ в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры сосудов, они расширяют коронарные артерии и периферические артерии и артериолы, оказывают выраженное сосудорасширяющее действие.

Спектр фармакологической активности антагонистов кальция включает влияние на сократимость миокарда, активность синусного узла и AV проводимость, тонус сосудов и сосудистое сопротивление, функцию бронхов, органов желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. Эти препараты обладают способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и модулировать выделение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Сосуды. Для сокращения гладкомышечных клеток сосудов необходим кальций, который, поступая в цитоплазму клетки, образует комплекс с кальмодулином. Образующийся комплекс активирует киназу легких цепей миозина, что приводит к их фосфорилированию и возможности образования поперечных мостиков между актином и миозином, результатом чего является сокращение гладкомышечных волокон.

Антагонисты кальция, блокируя L-каналы, нормализуют трансмембранный ток ионов Ca2+, нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Все антагонисты кальция вызывают расслабление артерий и почти не влияют на тонус вен (не меняют преднагрузку).

Сердце. Нормальная функция сердечной мышцы зависит от потоков ионов кальция. Для сопряжения возбуждения и сокращения во всех клетках сердца требуется вход ионов кальция. В миокарде, поступая внутрь кардиомиоцита, Ca2+связывается с белковым комплексом — так называемым тропонином, при этом изменяется конформация тропонина, устраняется блокирующий эффект комплекса тропонин-тропомиозин, образуются актомиозиновые мостики, вследствие чего происходит сокращение кардиомиоцита.

Уменьшая ток внеклеточных ионов кальция, БКК вызывают отрицательный инотропный эффект. Отличительной чертой дигидропиридинов является то, что они преимущественно расширяют периферические сосуды, что приводит к выраженному барорефлекторному повышению тонуса симпатической нервной системы и их отрицательный инотропный эффект нивелируется.

В клетках синусного и AV узлов деполяризация обусловлена главным образом входящим кальциевым током. Влияние нифедипина на автоматизм и AV проведение обусловлено уменьшением количества функционирующих кальциевых каналов при отсутствии воздействия на время их активации, инактивации и восстановления.

При повышении ЧСС степень блокады каналов, вызванной нифедипином и другими дигидропиридинами, практически не меняется. В терапевтических дозах дигидропиридины не угнетают проведение по AV узлу. Напротив, верапамил не только снижает ток кальция, но и тормозит деинактивацию каналов. При этом чем выше ЧСС, тем больше степень блокады, вызванной верапамилом, а также дилтиаземом (в меньшей степени) — это явление называют частотозависимостью. Верапамил и дилтиазем снижают автоматизм, замедляют AV проведение.

Бепридил блокирует не только медленные кальциевые, но и быстрые натриевые каналы. Он оказывает прямой отрицательный инотропный эффект, уменьшает ЧСС, вызывает удлинение интервала QT и может провоцировать развитие полиформной желудочковой тахикардии.

В регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы принимают участие также кальциевые каналы Т-типа, которые в сердце локализуются в синусно-предсердном и предсердно-желудочковом узлах, а также в волокнах Пуркинье. Был создан антагонист кальция — мибефрадил, который блокирует каналы L- и Т-типа. При этом чувствительность к нему каналов L-типа в 20–30 меньше, чем чувствительность Т-каналов. Практическое использование этого препарата для лечения артериальной гипертензии и хронической стабильной стенокардии было приостановлено в связи с серьезными побочными эффектами, обусловленными, по-видимому, ингибированием Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4 цитохрома Р450, а также из-за нежелательного взаимодействия со многими кардиотропными препаратами.

Тканевая селективность. В наиболее общем виде различия в действии БКК на сердечно-сосудистую систему заключаются в том, что верапамил и другие фенилалкиламины действуют преимущественно на миокард, в т.ч. на AV проводимость и в меньшей степени на сосуды, нифедипин и другие дигидропиридины, в большей степени — на мышцы сосудов и меньше — на проводящую систему сердца, причем у некоторых имеется избирательная тропность к коронарным (нисолдипин — в России не зарегистрирован) или мозговым (нимодипин) сосудам; дилтиазем занимает промежуточное положение и примерно в равной степени влияет на сосуды и проводящую систему сердца, но слабее, чем предыдущие.

Эффекты БКК. Тканевая селективность БКК обусловливает различие их эффектов. Так, верапамил вызывает умеренную вазодилатацию, нифедипин — выраженное расширение сосудов.

Фармакологические эффекты ЛС группы верапамила и дилтиазема сходны: они обладают отрицательным ино-, хроно- и дромотропным действием — могут снижать сократительную способность миокарда, уменьшать ЧСС, замедлять предсердно-желудочковую проводимость. В литературе их иногда называют «кардиоселективными» или «брадикардическими» БКК. Созданы антагонисты кальция (преимущественно дигидропиридины), отличающиеся высокоспецифическим влиянием на отдельные органы и сосудистые регионы. Нифедипин и другие дигидропиридины называют «вазоселективными» или «вазодилатирующими» БКК. Нимодипин, обладающий высокой липофильностью, был разработан как препарат, действующий на мозговые сосуды для снятия их спазма. При этом дигидропиридины не оказывают клинически значимого влияния на функцию синусного узла и предсердно-желудочковую проводимость, обычно не влияют на ЧСС (однако ЧСС может увеличиваться в результате рефлекторной активации симпато-адреналовой системы в ответ на резкое расширение системных артерий).

Антагонисты кальция оказывают выраженное сосудорасширяющее действие и обладают следующими эффектами: антиангинальный/антиишемический, гипотензивный, органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный), антиатерогенный, антиаритмический, снижение давления в легочной артерии и дилатация бронхов — характерно для некоторых БКК (дигидропиридины), снижение агрегации тромбоцитов.

Антиангинальный/антиишемический эффект обусловлен как прямым действием на миокард и коронарные сосуды, так и влиянием на периферическую гемодинамику. Блокируя поступление ионов кальция в кардиомиоциты, БКК снижают механическую работу сердца и уменьшают потребление кислорода миокардом. Расширение периферических артерий вызывает снижение периферического сопротивления и АД (снижение постнагрузки), что приводит к уменьшению напряжения стенки миокарда и потребности миокарда в кислороде.

Гипотензивный эффект связан с периферической вазодилатацией, при этом снижается ОПСС, понижается АД, повышается приток крови к жизненно важным органам — сердцу, головному мозгу, почкам. Гипотензивный эффект антагонистов кальция сочетается с умеренным диуретическим и натрийуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению ОПСС и ОЦК.

Кардиопротективный эффект связан с тем, что вызываемая БКК вазодилатация приводит в снижению ОПСС и АД и, соответственно, к уменьшению постнагрузки, что уменьшает работу сердца и потребность миокарда в кислороде и может приводить к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшению диастолической функции миокарда.

Нефропротективный эффект обусловлен устранением вазоконстрикции почечных сосудов и повышением почечного кровотока. Кроме того, БКК увеличивают скорость клубочковой фильтрации. Увеличивается натрийурез, дополняющий гипотензивное действие.

Имеются данные об антиатерогенном (антисклеротическом) эффекте, полученные в исследованиях в культуре ткани аорты человека, у животных, а также в ряде клинических исследований.

Антиаритмический эффект. К БКК, обладающим выраженной антиаритмической активностью, относятся верапамил, дилтиазем. Антагонисты кальция дигидропиридиновой природы антиаритмической активностью не обладают. Антиаритмический эффект связан с угнетением деполяризации и замедлением проведения в AV узле, что отражается на ЭКГ удлинением интервала QT. Антагонисты кальция могут угнетать фазу спонтанной диастолической деполяризации и подавлять тем самым автоматизм, прежде всего синоатриального узла.

Уменьшение агрегации тромбоцитов связано с нарушением синтеза проагрегантных простагландинов.

Основное применение антагонистов ионов кальция обусловлено их влиянием на сердечно-сосудистую систему. Вызывая расширение сосудов и уменьшая ОПСС, они понижают АД, улучшают коронарный кровоток и редуцируют кислородный запрос миокарда. Эти препараты понижают АД пропорционально дозе, в терапевтических дозах незначительно влияют на нормальное АД, не вызывают ортостатических явлений.