Механизмы генотоксичности ксенобиотиков

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УО «ГРОДНЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

 

КАФЕДРА ОБЩЕЙ ГИГИЕНЫ И ЭКОЛОГИИ

 

 

 

Реферат по курсу

«Экологическая медицина»

на тему

«Механизмы генотоксичности ксенобиотиков»

 

 

Выполнил:

студент 2 курса

лечебного факультета 26 группы

Беляцкий Никита Александрович

Преподаватель:

Хурс Ольга Владвимировна

 

 

 

 

Гродно, 2014

Оглавление:

1) Введение………………………………………………………………………2

2) Ксенобиотики, определение понятия, их действие и примеры…………...3

3) Генотоксичность, определение понятия. Оценка генотоксичности ксенобиотиков…………………………………………………………………...5

4) Механизмы обезвреживания  ксенобиотиков……………………………….9

5) Основные механизмы действия ксенобиотиков…………………………...10

6) Заключение…………………………………………………………………...14

7) Литература……………………………………………………………………15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

В последние годы отмечается резкое возрастание удельного веса наследственной патологии и болезней с несомненной генетической компонентой в общей структуре заболеваний населения, что связано с постоянным ухудшением экологической ситуации. В силу данных обстоятельств поиск и разработка лекарственных средств защиты ядерного генетического аппарата человека от повреждающих факторов является одной из наиболее важных медицинских и социальных задач, стоящих перед современной наукой. Ее решение неразрывно связано с пониманием молекулярных механизмов их генотоксического действия, проявляющимся на различных этапах реализации генетической информации. До недавнего времени наиболее изученным мутагенным фактором была радиация. Однако помимо радиации человек сталкивается со множеством химических соединений (ХС), широко применяемых в промышленности, сельском хозяйстве, медицине и быту. Рост химической промышленности во всех странах приводит к постоянному увеличению частоты контактов человека с чужеродными ксенобиотиками. Достоверно установлено, что многие ХС обладают мутагенным действием, не уступающим ионизирующей радиации, а некоторые превосходят ее в десятки раз . Потенциальная опасность многих химических мутагенов отягощается тем обстоятельством, что как и для радиационного воздействия, предельно допустимой дозы (концентрации) для них не существует, т.е. порог действия практически отсутствует. Кроме того, в окружающей среде присутствует значительное количество токсических веществ, по-видимому, неспособных вызывать мутации, однако существенно усиливающих генотоксическую активность других ХС. [3]

 

 

Ксенобиотики, определение понятия, их действие и примеры

 

Ксенобиотики — условная категория для обозначения чужеродных для живых организмов химических веществ, естественно не входящих в биотический круговорот. Как правило, повышение концентрации ксенобиотиков в окружающей среде прямо или косвенно связано с хозяйственной деятельностью человека. К ним в ряде случаев относят: пестициды, некоторые моющие средства (детергенты), радионуклиды, синтетические красители, полиароматические углеводороды и др. Попадая в окружающую природную среду, они могут вызвать повышение частоты аллергических реакций, гибель организмов, изменить наследственные признаки, снизить иммунитет, нарушить обмен веществ, нарушить ход процессов в естественных экосистемах вплоть до уровня биосферы в целом.

Изучение превращений ксенобиотиков путём детоксикации и деградации в живых организмах и во внешней среде важно для организации санитарно-гигиенических мероприятий по охране природы.

Ксенобиотики — любые чуждые для организма вещества (пестициды, токсины, др. поллютанты), способные вызвать нарушение биологических процессов, не обязательно яды или токсины. Однако в большинстве случаев ксенобиотики, попадая в живые организмы, могут вызывать различные прямые нежелательные эффекты, либо вследствие биотрансформации образовывать токсичные метаболиты:

-токсические или аллергические реакции

-изменения наследственности

-снижение иммунитета

-специфические заболевания (болезнь минамата, болезнь итай-итай, рак)

-искажение обмена веществ, нарушение естественного хода природных процессов в экосистемах, вплоть до уровня биосферы в целом.

Изучением влияния ксенобиотиков на иммунную систему занимается иммунотоксикология.

Примеры ксенобиотиков:

-тяжёлые металлы (кадмий, свинец, ртуть и другие)

-фреоны

-нефтепродукты

-пластмассы, особенно это относится к пластиковой упаковке (полиэтиленовые пакеты, пластиковые ПЭТФ-бутылки и т.д.)

-полициклические и галогенированные ароматические углеводороды

-пестициды

-синтетические поверхностно-активные вещества

Некоторые вещества, относимые к ксенобиотикам, могут быть найдены в природе. Так, диоксины образуются в результате естественных процессов, таких как извержения вулканов и лесные пожары. Многие вещества, например ксилол, стирол, толуол, ацетон, бензол, пары бензина или хлороводорода, могут быть отнесены к ксенобиотикам, если они накопятся в окружающей среде в неестественно высоких концентрациях в процессе промышленного производства. [4]

 

 

 

 

Генотоксичность, определение понятия. Оценка генотоксичности ксенобиотиков

Генотоксичность — это термин, описывающий вредоносные действия над клеточным генетическим материалом, влияющие на его целостность. Генотоксичные вещества потенциально мутагенны или канцерогенны, в частности, способны привести к генетической мутации или к развитию опухоли. К ним относятся как определенные типы химических соединений, так и определенные типы радиации.

Считается, что типичные генотоксины, такие как ароматические амины, вызывают мутации, потому что они нуклеофильны и формируют сильные ковалентные связи с ДНК, что приводит к формированию соединения между ароматическим амином и ДНК, что препятствует точной репликации.

Генотоксины, влияя на сперму и яйцеклетки, способны вызвать генетические изменения у потомков, которые никогда не подвергались действию генотоксинов.[5]

Многие генетики на различных биологических объектах определили генетическую активность химических веществ разных классов и предназначения.

Наиболее полно общие подходы к выявлению мутагенов, оценке их опасности для человека и принципам контроля за мутагенами в окружающей среде были рассмотрены Международной комиссией по защите от мутагенных и канцерогенных соединений. В докладах этой комиссии были определены роль вновь возникших мутаций в заболеваемости населения и стратегия изучения мутагенной активности химических соединений, рассмотрены подходы к контролю и ограничению контакта человека с мутагенами. Эксперты ВОЗ рекомендовали основы стратегии скрининга мутагенов среди вновь синтезированных химических веществ, рассмотрели основные методы и тест-системы оценки генотоксичности in vivo и in vitro, а также подходы к интерпретации результатов тестирования (ВОЗ, 1985).

На первом этапе — этапе выявления мутагенов — используют внеэкспериментальный прогноз, т.е. анализируют результаты предшествующих исследований мутагенности, канцерогенности, тератогенности и других опасных биологических характеристик веществ, близких изучаемому веществу по химической структуре, физико-химическим параметрам и др. Это стало возможным в результате накопления результатов большого количества экспериментов и организации банка данных токсических соединений, в том числе мутагенов и канцерогенов, в разных странах и международных организациях (Международное агентство по изучению рака, подпрограмме UNEP — по химическим веществам и др.).

Внеэкспериментальный прогноз необходим для последующего конструирования оптимальной тест-системы и определения очередности испытаний веществ, поскольку отсутствует реальная возможность проверить на мутагенность все вновь вводимые в среду обитания человека соединения. Для первоочередных исследований выбирают не только предположительно опасные вещества, но и те, которые широко распространены в народном хозяйстве, имеют значительную экономическую или иную ценность и с которыми могут вступать в контакт значительные контингенты населения в репродуктивном возрасте и пр. С целью первичного просеивания (скрининга) возможных мутагенов в экспериментах обычно используют краткосрочные тесты для учета генных мутаций на микроорганизмах (тест Эймса салмонелла/микросомы, позволяющий оценивать мутагенные эффекты химических веществ и их метаболитов в системе индукции обратных мутаций в гистидиновом локусе специально сконструированных штаммов Salmonella typhimurium по механизмам замены оснований и сдвига считывания генетического кода), на плодовой мушке дрозофиле (учет рецессивных, сцепленных с полом летальных мутаций или соматического мозаицизма) или в культуре клеток млекопитающих in vitro. В ряде случаев на первом этапе используют тест для учета цитогенетических повреждений в соматических клетках млекопитающих in vivo (индукция хромосомных аберраций или микроядерный тест).

В случае получения позитивных ответов, на втором этапе вещество подвергается исследованию с использованием преимущественно методов учета мутаций на соматических и зародышевых клетках млекопитающих и человека с целью выявления зависимости доза — эффект для регламентирования изучаемого генотоксиканта. К этим методам относятся учет хромосомных аберраций в клетках костного мозга млекопитающих и клетках человека, микроядерный тест, учет доминантных летальных мутаций в зародышевых клетках мышей или крыс, транслокационный тест, учет индукции ДНК-повреждений и систем их репарации в клетках человека или млекопитающих и ряд других, подробно описанных в соответствующих руководствах. При исследовании действия веществ, широко распространенных в среде обитания человека и имеющих важное народно-хозяйственное значение, могут быть использованы методы учета генных мутаций на млекопитающих (тест специфического локуса) и ряд других, требующих больших временных и экономических затрат и поэтому используемых крайне редко даже за рубежом. На основе изучения сравнительной чувствительности и разрешающей способности методов оценки мутагенности химических веществ с использованием кластерного и факторного анализа, имитационного моделирования и т.д. определены взаимозаменяемые и взаимодополняемые методы, наиболее предпочтительные для исследований с прикладной целью.

Программа испытаний должна быть увеличена, если изучаются широко применяемый лекарственный препарат, пестицид, средство для очистки и обеззараживания питьевой воды, пищевая добавка и т.д. Практически во всех рекомендациях большая значимость придается позитивным результатам, полученным в опытах на млекопитающих in vivo, с целью использования их в прогнозе мутагенных эффектов для потомства и прогноза канцерогенности (данные о мутагенных эффектах в соматических клетках). [6]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Механизмы обезвреживания ксенобиотиков

Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит путём химической модификации и протекает в 2 фазы. В результате этой серии реакций ксенобиотики становятся более гидрофильными и выделяются с мочой. Вещества, более гидрофобные или обладающие большой молекулярной массой (>300кД), чаще выводятся с желчью в кишечник и затем удаляются с фекалиями.

Система обезвреживания включает множество разнообразных ферментов, под действием которых практически любой ксенобиотик можеть быть модифицирован.

Микросомальные ферменты катализируют реакции С-гидроксилирования, N-гидроксилирования, О-, N-, S-дезалкилирования, окислительного дезаминирования, сульфоокисления и эпоксидирования.

В мембранах эндоплазматической сети практически всех тканей локализована система микросомального окисления (монооксигеназного окисления). В эксперименте при выделении ЭС из клеток из клеток мембрана распадается на части, каждая из которых образует замкнутый пузырёк – микросому, отсюда и название – микросомальное окисление. Эта система обеспечивает первую фазу обезвреживания большинства гидрофобных веществ. В метаболизме ксенобиотиков могут принимать участие ферменты почек, лёгких, кожи и ЖКТ, но наиболее активны они в печени. К группе микросомальных ферментов относят специфические оксидазы, различные гидролазы и ферменты конъюгации.

Вторая фаза – реакции конъюгации, в результате которых чужеродное вещество, модифицированное ферментными системами ЭС, связывается с эндогенными субстратами – глюкуроновой кислотой, серной кислотой, глицерином, глутатионом. Образовавшийся конъюгат удаляется из организма. [1]

Основные механизмы действия ксенобиотиков

Различают несколько основных способов реализации ксенобиотиками своего токсического воздействия на организм человека.

-Изменение метаболизма  клеток или тканей, связанное  с нарушениями в организме  и появлением определённое симптоматики.

-Воздействие на клеточную  ДНК, изменение генетической информации и её реализация в виде злокачественной трансформации клетки. Установлено, что онкологическое заболевание развивается не  сразу, а после того, как клетка накопит несколько (от 4 до 10) повреждений ДНК. Повреждения в структуре хромосом, вызванные действием ксенобиотиков, могут передаваться от поколения к поколению. Например, малые дозы нитрозаминов, вводимые беременным мышам, индуцировали типичные опухоли не только у матерей, но и в последующих поколениях, хотя потомство мышей не имело никакого контакта с нитрозаминами.

-Подражание действию естественных химических соединений (например, гормонов), функционирующих в организме. При таком механизме действия ксенобиотики нарушают нормальный рост и развитие органов, тканей, включая нервную и иммунную системы.

-Изменение активности  иммунной системы у человека. Это воздействие включает тиммунную муодляцию, выражающуюся в изменении активности иммунных компонентов (например, числа T- или В-лимфоцитов в крови), развитии гиперчувствительности и стимуляции аутоиммунных процессов в организме. Подобным действием отличаются ароматические углеводороды: карбаматы  (класс пестицидов), тяжёлые металлы (ртуть), галогенпроизводные ароматических углеводородов (полихлорированные соединения), фосфорорганические соединения (пестициды), металлоорганические  соединения олова, атмосферные окислители (озон и диоксид азота), полициклические ароматические углеводороды (продукты сжигания угля, нефти и мусора). [5]