Сульфаниламидные препараты

Открытие сульфаниламидных препаратов и применение их в медицинской  практике составили известную эпоху  в химиотерапии многих инфекционных заболеваний, в том числе сепсиса, менингита, пневмонии, рожистого воспаления, гонореи и некоторых других.

Однако наибольший интерес  для медицины представили различные  биологически активные вещества, полученные биосинтетическим путем, то есть соединения, образующиеся в процессе жизнедеятельности  разнообразных организмов.

В конце XIX века русские  ученые В. А. Манассеин и А. Г. Полотебнов показали, что грибы из рода Penicillium способны задерживать в условиях in vivo развитие возбудителей ряда кожных заболеваний человека.

И. И. Мечников в 1894 году обратил  внимание на возможность использования  некоторых сапрофитных бактерий в борьбе с патогенными микроорганизмами.

В 1896 году Гозио из культуральной  жидкости Penicillium выделил кристаллическое соединение - микофеноловую кислоту, подавляющее рост бактерий сибирской язвы.

Эммерих и Лоу в 1899 году сообщили об антибиотическом веществе, образуемом Pseudomonas pyocyanea, они назвали его пиоцианазой; препарат использовался в качестве лечебного фактора как местный антисептик.

В 1910-1913 годах Black O. и Alsberg U. выделили из гриба рода Penicillium пенициловую кислоту, обладавшую антимикробными свойствами.

К сожалению, эти и  некоторые другие наблюдения и открытия не получили в то время дальнейшего  развития, но они оказали огромное положительное влияние на более  поздние исследования в области  изучения биологически активных продуктов жизнедеятельности организмов.

В 1929 году Александром  Флемингом был открыт новый препарат пенициллин, который только лишь в 1940 году удалось выделить в кристаллическом  виде. Это новое и весьма эффективное  химиотерапевтическое вещество было получено в результате жизнедеятельности микроорганизма, то есть биосинтетическим путем.

Применение пенициллина  в борьбе с различными инфекционными  заболеваниями и воспалительными  процессами явилось мощным стимулом для поиска новых, еще более эффективных антибиотических веществ, образуемых различными группами микроорганизмов (бактериями, актиномицетами), низшими растениями (дрожжами, водорослями, плесневыми грибами, высшими грибами), высшими растениями и животными организмами.

Настойчивые поиски продуцентов новых антибиотиков увенчались блестящими успехами.

Так, если проследить за динамикой роста числа описываемых  антибиотиков, то можно заметить следующую  закономерность.

В 1896 году Гозио выделил  микофеноловую кислоту, в 1899 году Эммерих  и Лоу описали пиоцианазу. В 1937 году Вельш описал первый антибиотик актиномицетного происхождения актиномицин, в 1939 году Красильниковым и Кореняко был получен линцетин и Дюбо-тиротрицин. Таким образом, к моменту получения пенициллина в очищенном виде (1940) уже было известно 5 антибиотических веществ. После этого число антибиотиков росло очень быстрыми темпами:

Из около 3 000 антибиотиков, известных к настоящему времени, лишь примерно сто находят применение в медицинской практике: при лечении  воспалительных процессов (пневмония, перитонит, фурункулез), различных форм туберкулеза, при борьбе со многими  инфекционными заболеваниями, считавшимися ранее неизлечимыми или трудно излечимыми и т.д. Применение этих соединений привело к резкому снижению смертности при таких заболеваниях, как крупозное воспаление легких, сепсис, различные формы менингита и др.

Большинство описанных антибиотиков не находит применения в медицинской практике из-за их токсичности, инактивации в организме больного или других причин.

Работы по изысканию  антибиотических веществ нового поколения, эффективных при лечении  вирусных и раковых заболеваний, борьба с которыми является одной из важнейших проблем современности, продолжаются с неослабленной энергией.

Последние 15-20 лет ежегодно различным вопросам, связанным с  изучением антибиотиков, посвящается  более пяти тысяч работ.

Открытие и изучение свойств нового антибиотика, применяемого в медицинской практике, - это огромный труд ученых различных направлений (микробиологов, биохимиков, генетиков, химиков, технологов, фармакологов, врачей и др.).

По подсчетам некоторых  американских ученых над открытием лишь одного такого антибиотика широкого спектра 55 ученых непрерывно работали 2,5года. Они обследовали более 100 тысяч образцов почвы, израсходовали на это более 4 млн долларов.

Итальянской фармацевтической компании "Лепетит" для производства нового противотуберкулезного антибиотика потребовалось одиннадцать лет научно-исследовательских работ, которые обошлись в несколько миллионов долларов.

Каковы же основные причины  столь быстрого роста числа антибиотиков, происходящего за последние 20-25 лет, несмотря на огромные финансовые затраты и необходимость привлечения большого числа исследователей?

Среди них можно назвать  следующие:

1. Многие антибиотические вещества - незаменимые лечебные препараты. Они широко применяются при лечении большого числа инфекционных заболеваний, которые ранее, до открытия антибиотиков, считались неизлечимыми или сопровождались высоким летальным исходом. К их числу следует отнести некоторые формы туберкулеза, чуму, азиатскую холеру, брюшной тиф, бруцеллез, пневмонию, различные септические процессы.
2. Антибиотики - очень полезные вещества в сельском хозяйстве, прежде всего как лечебные препараты в животноводстве, птицеводстве, пчеловодстве и растениеводстве, а отдельные антибиотические вещества - и как стимуляторы роста животных.
3. При широком применении антибиотиков в качестве лечебных препаратов происходит быстрое накопление резистентных к этим соединениям форм микроорганизмов. Проблема резистентности микроорганизмов ставит задачу замены одних антибиотиков другими, то есть поиска все новых и новых антибиотических веществ.
4. Некоторые из антибиотиков с успехом применяются в пищевой и консервной промышленности в качестве консервантов скоропортящихся продуктов (свежей рыбы, мяса, сыра, различных овощей).
5. Антибиотические вещества - новые, ранее неизвестные по химическому строению соединения - представляют огромный интерес для специалистов в области химии природных соединений. Изучение структуры этих веществ, а также синтез некоторых из них способствовали бурному развитию указанного направления в химии, а следовательно, и самой науки об антибиотиках. Достаточно указать, что к настоящему времени синтезированы такие антибиотики, как пенициллины, хлорамфеникол, тетрациклины и др.
6. Антибиотики нашли широкое применение в научных исследованиях в качестве веществ, используемых при изучении отдельных сторон метаболизма организмов, расшифровки тонких молекулярных механизмов биосинтеза белка, механизма функционирования мембран и других биохимических превращений как специфические ингибиторы определенных реакций. Например, одни антибиотики специфически ингибируют отдельные этапы синтеза белка на рибосомах (хлорамфеникол, пуромицин, тетрациклин), другие - синтез на разных уровнях нуклеиновых кислот (саркомицин подавляет активность полимераз; актиномицин блеомицин, рубомицин и другие нарушают функцию ДНК; и т.д.), третьи - образование  клеточных стенок (пенициллины) и т.д.
7. Изучение путей образования антибиотиков способствует глубокому проникновению в механизмы синтетической деятельности продуцентов этих биологически активных соединений, раскрытию основных этапов их метаболизма.

Таким образом, все эти  факторы способствовали и продолжают способствовать тому, что к проблеме антибиотиков привлечено внимание огромных групп ученых различных направлений: микробиологов, микологов, биохимиков, химиков, генетиков, цитологов, фармацевтов, врачей, технологов и т.д. изучение антибиотиков - это типичный пример комплексного подхода к проблеме, что само по себе способствовало прогрессу в исследовании этих биологически активных соединений.

5. Биологическая роль  антибиотиков в природе.

Результаты, получаемые в лабораторных условиях нельзя непосредственно  переносить на явления, имеющие место  в естественных местах обитания организмов, как отмечал Новогрудский (1948), явления  микробного антагонизма в почве  протекают своеобразно, иногда значительно отличаясь от антагонизма тех же микробов на искусственных питательных средств. Это положение имеет особенно важное значение при рассмотрении вопроса в биологической роли антибиотиков, т.е. о той роли этих веществ, какую они играют в естественных местах нахождения микроорганизмов, образующих их.

О биологической роли антибиотиков не сущществует единого  менения. Это говорит о том. Что  обсуждаемый вопрос представляет собой  не простое явление.

Рассмотрим две противоположные  точки зрения и биологической  роли антибиотиков.

Первая исходит из того, что образование антибиотиков следует рассматривать как специфическую  особенность обмена веществ организмов, возникшую и закрепленную у них  в процессе эволюционного развития. Образование и выделение антибиотиков в окружающую среду при жизни организмов или после их отмирания - могущественный фактор в борьбе за существования видов.

Такая точка зрения о  роли антибиотических веществ широко распространена среди ведущих российских и зарубежных специалистов. Ее поддерживают Имженецкий, Красильников, Гаузе, Гроссбард, Брайэн, Гаррет, Торнтон и другие ученые.

Биосинтез антибиотиков - наследственная особенность организмов, проявляющаяся в том. Что каждый вид (штамм) способен образовывать один или несколько вполне определенных, строго специфичных для него антибиотических веществ.

Вместе с тем известно, что одинаковые антибиотики могут  образовываться несколькими видами организмов. И это нисколько не противоречит мысли о наследственно  закрепленном свойстве микроорганизмов  продуцировать определенные антибиотические вещества.

Выявление потенциальной  возможности образовывать в процессе жизнедеятельности антибиотики  связано с условиями культивирования  организмов. В одних условиях организм образует антибиотик, в других условиях тот же организм при хорошем росте не будет обладать способностью синтезировать антибиотическое вещество. Однако такие явления наблюдаются в лабораторных условиях культивирования изучаемого организма, в условиях ограниченного или слишком богатого выбора источников питания.

Вторая точка зрения состоит в том, что антибиотические  вещества, образуемые микроорганизмами, носят случайный характер, зависящий  лишь от условий культивирования. По мнению этих авторов (Ваксман и другие), образование антибиотиков - это не закрепленное свойство организма, проявляющееся только при развитии организма в специфической среде и при наличии особых внешних условий. Поэтому антибиотики не имеют для продуцентов приспособительного значения, их образование не связано с эволюцией микроорганизмов. Эта точка зрения основывается на двух положениях:

1. Не все микроорганизмы образуют антибиотические вещества, что, однако, не мешает их широкому распространению в природе.
2. Антибиотические вещества, даже самые устойчивые, довольно быстро инактивируются в почве, в этом естественном местообитании большинства микроорганизмов. Только при максимальном насыщении почвы антибиотиками можно получить соответствующий биологический эффект.

Как пишут Ваксман  и Лешевалье (1962), антибиотики являются "лабораторными продуктами, образуемыми растущими чистыми культурами микроорганизмов в условиях богатой питательными веществами среды при хорошей аэрации, но они не обнаруживаются в почве".

Итак, по мнению названных  авторов, следует что антибиотики, образуемые микроорганизмами, носят случайный характер, зависящий только от условий культивирования. Если бы это действительно имело бы место, то мы были бы вправе ожидать, что при изменении условий культивирования, например, для продуцента стрептомицина, можно было бы получить образование, например, хлортетрациклина или пенициллина. Но ведь этого никогда не бывает, как бы не менялись условия культивирования, как бы серьезно не менялся состав среды для культивирования.

Экспериментатору удается  путем изменения условий культивирования  получить больший или меньший выход антибиотика, или создать условия, при которых антибиотик вообще не будет образовываться. Можно также путем изменения условий культивирования продуцента добиться преимущественного биосинтеза одного из антибиотиков, при условии образования изучаемым организмом нескольких антибиотических веществ, или же получить новые формы антибиотиков, но только в пределах тех соединений, которые способны синтезироваться этим организмом. Но экспериментатору, по-видимому, никогда не удается достичь того, чтобы продуцент стрептомицина Act. Streptomycini путем изменения условий культивирования начал образовывать хлортетрациклин и пенициллин. Наследственная особенность продуцента стрептомицина состоит в том, что он может образовывать стрептомицин или гризеин, или другие антибиотики, свойственные данному виду. И только их, но не пенициллин, не антибиотики тетрациклиновой группы, не актиномицины и не какие другие антибиотики.