Жирорастворимые антиоксиданты (токоферол, ретинол, убихинон, эстрогены)

Механизм хромосомных  изменений при первичном и  вторичном эффекте различен. Хромосомные  изменения, типичные для первичного эффекта, возникают главным образом  в тех клетках, которые во время  облучения имели митотическую активность и находились в стадии метафаза. У определенного числа этих клеток наблюдаются митозы, частота которых  снижается в результате облучения. У других митотически делящихся  клеток, достигших или прошедших  стадию метафазы, митозы продолжаются, но в более замедленном темпе.

Среди молекулярных повреждений  особое место занимает радиационное поражение ДНК, которую часто  называют основной мишенью при действии радиации на клетки. Структуры ДНК  уникальны. Если повреждения молекул  других типов могут быть скомпенсированы  за счет оставшихся неповрежденными  молекул белков, полисахаридов и  т.п., то в случае ДНК такой путь исключен. Однако, если дело идет о ДНК  в неделящихся клетках, повреждение  каких-то участков ее цепи может и  не сказаться существенно на жизнедеятельности  этих клеток. Для делящихся клеток значение повреждения ДНК трудно переоценить. Если в результате облучения  возникли называвшиеся ранее повреждения  ДНК, например, двойные разрывы или  сшивки, нормальная репликация осуществиться  не может. При формировании хромосом повреждения ДНК проявляются  возникновением мостов, фрагментов и  других типов хромосомных аберраций, многие из которых летальны, поскольку  при них невозможно равномерное  распределение генетического материала  между дочерними клетками. Эта  форма гибели клеток в митозе получила наименование репродуктивной гибели.

Митоз – способ деления  клеток, обеспечивающий тождественное  распределение генетического материала  между дочерними клетками и преемственность  хромосом в ряду клеточных поколений. Обычно подразделяется на несколько  стадий: профаза, прометафаза, метафаза, анафаза, телофаза. Часто митозом  называется процесс деления не только ядра, но и всей клетки, т.е. включают в него цитотомию.

Количество повреждений  ДНК, возникающих в результате облучения, достаточно велико. Так, например, при  облучении в дозе 1 Гр в каждой клетке человека возникает около  тысячи одиночных и ста-двухсот  двойных разрывов. Каждое из этих событий  могло бы иметь фатальные последствия, если бы не существовало системы, способной  ликвидировать большинство возникших  повреждений ДНК. Существование  в клетках механизмов и ферментных систем, обеспечивающих восстановление большинства начальных повреждений  ДНК, обусловлено необходимостью поддержания  стабильности генома, восстановления от постоянно возникающих повреждений  ДНК в результате воздействия  радиационного фона, присутствия  в среде химических мутагенов, нарушений  и сбоев, случайно возникающих в  процессе жизнедеятельности клеток. Без таких механизмов организм не достигнет взрослого состояния, не оказавшись жертвой злокачественного образования или каких-то других последствий повреждения генетического  материала. Непосредственной причиной репродуктивной гибели клеток являются невосстанавливаемые повреждения  ДНК, прежде всего, двойные разрывы  цепей и повреждения ДНК-мембранного  комплекса.

Еще одним важным для организма  результатом лучевого повреждения  ДНК является возникновение наследуемых  повреждений генетического материала - мутаций, следствием которых может  быть злокачественное перерождение соматических клеток (клетки тела) или  дефекты развития у потомства. Вызванная  облучением дестабилизация ДНК, процесс  репарации ее повреждений могут  способствовать внедрению в геном  клетки или активации онковирусов, ранее существовавших в геноме в  репрессивном состоянии. При воздействии  малых доз облучения эти процессы являются одним из наиболее существенных проявлений повреждающего действия радиации.

Репарация свойственный клеткам  всех организмов процесс восстановления природной структуры ДНК, поврежденной при нормальном биосинтезе ее в клетке или под воздействием различных  физических или химических агентов. Осуществляется специальными ферментными  системами клетки.

Другая мишень действия радиации на клетки - внутриклеточные мембраны. Активация под влиянием облучения  реакций свободнорадикального перекисного  окисления липидов может привести к деструктивным изменениям мембран, к поражению мембраносвязанных  ферментов, к нарушениям проницаемости  мембран, нарушениям активного транспорта веществ через мембраны, снижению ионных градиентов в клетке, нарушениям процесса синтеза АТФ, к выходу ферментов  из мест их специфической локализации, поступлению их в ядро и как  следствие этого к дезорганизации ядерных структур и гибели клетки. Такой тип гибели клеток называется интерфазной гибелью. По этому типу могут погибать как неделящиеся, так и делящиеся клетки. Другой причиной интерфазной гибели клеток после облучения является активация  процессов апоптоза, в ходе которого происходит межнуклеосомная деградация хроматина, проявляющаяся позднее  фрагментацией ядра. Радиационно  – индуцированный апоптоз часто  рассматривается как результат  включения программы клеточной  гибели. Процессы апоптоза наблюдаются  в большинстве погибающих после  облучения лимфоидных клеток. Продукты активирующегося под влиянием облучения  перекисного окисления липидов  являются «радиотоксинами», способными сами по себе оказывать эффекты, сходные  с облучением. Их возникновение играет важную роль в механизмах развития лучевого поражения при с их образованием дистанционные эффекты облучения.

В результате облучения могут  наблюдаться следующие основные виды клеточных реакций: угнетение  деления, разные типы хромосомных аберраций  и различные летальные эффекты. Угнетение клеточного деления относится  к функциональным неспецифическим  клеточным нарушениям, носит временный, обратимый характер и может наблюдаться  как у одноклеточных организмов, так и у клеток, составляющих ткани  высших организмов. Как правило, угнетение  клеточного деления является результатом  воздействия малых доз излучения. При воздействии больших доз клеточное деление полностью прекращается и приводит к бесплодию. При воздействии разных видов излучений длительность обратимого угнетения клеточного деления и процент клеток, у которых деление полностью прекратилось, возрастают по мере увеличения дозы излучения. С увеличением дозы излучений все большее число клеток теряет способность к размножению или у них временно прекращается процесс деления. Одним из показателей нарушения этой способности клеток к размножению как у одноклеточных, так и у клеток тканей высших организмов является возникновение гигантских форм клеток.

Итак, в основе патогенного  действия излучений на многоклеточные организмы, включая человека, лежит  непосредственное лучевое поражение  клеток. Наиболее существенным является повреждение ядерного хроматина, которое  часто приводит к гибели клетки (летальный  эффект), либо к возникновению в  ней передающейся по наследству мутации. Результатом последней может  явиться, например, злокачественное  перерождение клетки и развитие через  несколько лет новообразования (генетический эффект).

3.  Организменный уровень  воздействия 

Организменный (системный) уровень  является результатом биологического воздействия ионизирующего излучения  на клетки и органы живого организма, так как деятельность всех их находится  в постоянной взаимосвязи и взаимозависимости. Под действием энергии радиоактивных  частиц или электромагнитных колебаний  может происходить образование  раневой поверхности или разрыв хромосом. В абсолютном большинстве  случаев при этом клетки погибают, но в очень редких случаях, при  наличии особых биохимических условий, клетки с поврежденными хромосомами  делятся и дают начало новой ткани, не свойственной облученному органу (опухоли).

При этом вероятность развития опухоли тем больше, чем больше доза облучения на клетку и чем  больше клеток подвергалось облучению  одинаковой дозой. В результате гибели клеток при прямом действии ткань  не справляется со своими функциональными  нагрузками и наступает декомпенсация  ее функции с клиническими нарушениями, свойственными потери функции облученного  органа при других заболеваниях. Следует  иметь ввиду, что все ткани  обладают регенеративной способностью, т.е. способностью к восстановлению клеток на пораженном участке. Скорость регенерации клеток у различных  тканей различна. На действие радиации ткани реагируют так же как  на любой другой раздражитель: механический, термический, химический и др.

После разрушения клеток ткань  начинает ускоренно делить здоровые клетки, восполняя утерянные. Однако регенерирующим способностям тканей есть предел. Пока доза облучения разрушает  клетки в пределах регенеративных способностей ткани, мы еще не замечаем действие радиации, но как только доза вызывает разрушение клеток в количестве, превышающем регенеративные способности ткани, ткань не справляется со своими функциями и начинает проявляться функциональные расстройства - это порог дозы, после которого появляются детерминированные эффекты. Тяжесть этих эффектов прямо зависит от дозы облучения. Эти эффекты проявляются у всех облученных после превышения порога дозы, и для каждого эффекта существует своя пороговая доза. Так, после разового облучения дозой свыше 0,15 Зв у облученных появляется помутнение хрусталика, при дозе облучения свыше 0,2 Зв - стерильность яичников, при дозе более 0,4 Зв - угнетение функции костного мозга.

При указанных дозах эти  явления могут быть непродолжительными, а при больших дозах они  могут носить стойкий характер. При  облучении в дозе более 1 Зв развивается  лучевая болезнь легкой степени, при дозе 2 Зв - средней тяжести, при  дозе свыше 3 Зв - тяжелая форма, при  дозе более 4 Зв - крайне тяжелая форма, а доза разового облучения на все  тело 6 Зв считается абсолютно смертельной. Все эти детерминированные эффекты, к ним можно отнести еще  и лучевые ожоги. Тяжесть заболевания  зависит от облученного органа. Наиболее тяжело проявляются последствия  облучения всего тела по сравнению  с облучением отдельных частей тела или органов. Поэтому различают  облучение местное и общее. Указанные  эффекты, как уже говорилось, проявляются  после определенного порога дозы, и эта концепция биологического действия называется пороговой. Исходя из наличия предела регенеративных способностей тканей, существует зависимость  биологического эффекта действия радиации от времени, за которое получена одна и та же доза облучения. Чем меньше время, за которое получена доза, тем  больше отрицательный эффект и тяжелее  лучевое поражение. Например доза в 2,50 Зв за сутки приведет к развитию острой лучевой болезни средней  тяжести, а равномерно растянутая на 50 лет не вызовет никаких изменений, обнаруживаемых современными методами медицинских исследований. Это положено в основу гигиенического нормирования.

4.  Классификация последствий  облучения

Лучевая болезнь возникает  при воздействии на организм ионизирующих излучений в дозах, превышающих  предельно допустимые. У человека возможны молниеносная, острая, подострая  и хроническая. Лучевая болезнь  проявляется поражением органов  кровотворения, нервной системы, желудочно-кришечного тракта и др.

Наиболее важным следствием летального повреждения клеток при  облучении в высоких дозах  является развитие острой лучевой болезни, ОЛБ. В ее патогенезе ведущая роль принадлежит прямому радиационному  поражению клеток критических систем. В зависимости от дозы облучения  в роли критических выступают  разные системы, что и определяет, какая клиническая форма ОЛБ  разовьется после облучения в  том или ином диапазоне доз. Какая именно система оказывается в конкретных условиях критической, зависит как от уровня их радиочувствительности, так и от скорости развития смертельных исходов при несовместимом с жизнью повреждении данной системы.

Другими последствиями летального повреждения большого числа клеток являются: хроническая лучевая болезнь, дерматит, пневмонит и. Отрицательные  последствия облучения в невысоких  дозах связаны с нелетальными повреждениями клеток, с возникновением передающихся по наследству повреждений  генетического аппарата, следствием которых может оказаться возникновение  злокачественных новообразований  или генетические аномалии у потомков облученных родителей.

Чем больше поглощенная доза радиации, тем раньше наблюдается  клиническое проявление и тем  оно выраженнее по степени лимфопении и времени ее наступления.

Рак - наиболее серьезное  из всех последствий облучения человека при малых дозах. Обширные обследования, охватившие 100000 человек, переживших атомные  бомбардировки Хиросимы и Нагасаки, показали, что пока рак является единственной причиной повышенной смертности в этой группе населения.

 Имеется масса полезных  сведений, полученных в экспериментах  на животных, однако, несмотря на  их очевидную пользу, они не  могут заменить сведения о  действии радиации на человека. Для того чтобы оценка риска  заболевания раком для человека  была достаточно надежна, полученные  в результате обследования людей  сведения должны удовлетворять  целому ряду условий. Должна  быть известна величина поглощенной  дозы. Излучение должно равномерно  попадать на все тело либо  на ту его часть, которая  изучается в настоящий момент. Облученное население должно  проходить обследования регулярно  в течение десятилетий, чтобы  успели проявиться все виды  раковых заболеваний. Диагностика  должна быть достаточно качественной, позволяющей выявить все случаи  раковых заболеваний. Важно иметь  хорошую «контрольную» группу  людей, сопоставимую во всех  отношениях (кроме самого факта  облучения) с группой лиц, за  которой ведется наблюдение, чтобы  выяснить частоту заболевания  раком в отсутствие облучения.  И обе эти популяции должны  быть достаточно многочисленны,  чтобы полученные данные были  статистически достоверны. Ни один  из имеющихся материалов не  удовлетворяет полностью всем  этим требованиям. 

2.Жирорастворимые антиоксиданты (токоферол, ретинол, убихинон, эстрогены)

Антиоксидантная система витамин фермент эстроген

Повреждающему эффекту свободных  радикалов (СР), активных форм кислорода (АФК) противостоит система противоокислительной защиты, главным действующим звеном которой являются антиоксиданты  — соединения, способные тормозить, уменьшать интенсивность свободнорадикального окисления (СРО), нейтрализовывать СР путем  обмена своего атома водорода (в  большинстве случаев) на кислород свободных  радикалов. В выведении СР и радикальных  форм антиоксидантов играют роль системы  естественной детоксикации. Антиоксиданты  могут быть природного (биоантиоксиданты) и синтетического происхождения. Вещества этой группы имеют подвижный атом водорода и поэтому реагируют  со свободными радикалами, а также  катализаторами свободнорадикального окисления и, прежде всего, с ионами металлов переменной валентности. Подвижность  атома водорода обусловлена нестойкой  связью с атомами углерода (С-Н) или  серы (S-Н). В результате взаимодействия возникают малоактивные радикалы самого антиоксиданта (они не способны к  продолжению цепи), гидроперекиси  разлагаются без диссоциации  на активные радикалы (под действием  серосодержащих соединений), образуются комплексоны с металлами переменной валентности.