Трансформирующий фактор роста TGF-beta

Министерство образования  и науки Российской Федерации

Челябинский Государственный  Университет

Биологический факультет

Кафедра Биоэкологии

 

Реферат на тему:

 

«Трансформирующий фактор роста  TGF-beta»

 

 

 

Выполнила: Шатохина Е. БЭ 301/1

                                                                                       Проверила: Самышкина Н.Е.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Содержание

 

1.Общие сведения…………………………………………………………………………………………………………………….3

2. Структура и свойства……………………………………………………………………………………………………………..3

3. Типы рецепторов…………………………………………………………………………………………………………………..4

4. TGF-β1 как опухолевый супрессор………………………………………………………………………………………..5

5. Ингибирование пролиферации клеток…………………………………………………………………………………5

6. Индукция апоптоза…………………………………………………………………………………………………………………6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общие сведения.

Некоторые опухолевые клетки секретируют факторы, которые при  добавлении в среду позволяют  фибробластам расти в суспензии, тогда как нормальные фибробласты  могут расти только при условии, что они прикрепляются к твердой  поверхности. Такие факторы получили название трансформирующих ростовых факторов (TGF) (transforming growth factors, TGF). Один из них, TGF-бета, структурно похож на эпидермальный ростовой фактор EGF . Оба эти фактора связываются с одним рецепторм.

Семейство TGF-бета включает более 40 различных членов, сгруппированных  в несколько подсемейств. Оно  включает также активины , ингибины и другие цитокины.

Прототипом этого семейства  является фактор TGF-бета 1 . У млекопитающих  экспрессируются также изоформы TGF-бета 2 и TGF-бета 3 . Здесь речь будет идти о наиболее изученном TGF-бета1. Члены этого семейства оказывают множественные влияния на большое число типов клеток и участвуют в регуляции роста клеток , их дифференцировки и апоптозе а также в модуляции иммунной системы [ Heldin ea 1997 ]. Эти факторы играют важную роль в развитии , начиная с оплодотворенного яйца. В соответствии со своей многофункциональностью семейство TGFбета может играть множество ролей в опухолеобразовании. На ранних стадиях они могут действовать как супрессоры опухолей.

Трансформирующий фактор роста бета - мощный стимулятор выработки коллагена.

Структура и свойства.

Противоречивые свойства трансформирующего фактора роста  бета 1 (TGF-beta1) находятся в поле зрения ученых и практиков. Они считают, что, зная механизм действия этого фактора, можно найти способы лечения как раковых заболеваний, так и фиброза печени.

Трансформирующий ростовой фактор, бета-1 (ТРФбета-1) - белок человека, являющийся первым описанным членом семейства ТРФ-бета, которое, в свою очередь, является частью обширного  суперсемейства ТРФ-бета. Ген TGFB1, кодирующий данный белок, находится у человека на 19-й хромосоме. Мутации TGFB1 вызывают болезнь Камурати-Энгельманна I типа.

Семейство TGF-β включает группу гомологичных гетеродимерных белков TGFβ-1, -2, -3, -4. Основной изо-формой, секретируемой клетками иммунной системы, является TGF-β1. Все TGF-β состоят из 112 аминокислотных остатков. Структура TGF-β2 имеет 50% гомологию с TGF-β1 на протяжении первых 20 аминокислотных остатков и 85% - для фрагмента 21-36. Различий в функциональной активности между TGF-β1 и TGF-β2 не обнаружено. TGF-β продуцируется многими типами клеток: активированными Т-лимфоцитами и макрофагами, тромбоцитами, почками, плацентой.

Трансформирующий фактор роста бета TGF-принадлежит к семейству димерных полипептидов с молекулярной массой 25 кДа, который широко распространены в тканях и синтезируются многими клетками. У млекопитающих существуют трии зоформы TGF-(TGF-1, TGF-2, TGF-3). Эти белки имеют важнейшее значение для регуляции роста и развития. Каждая изоформа кодируется своим уникальным геном, расположенным на различных хромосомах. Все эти три фактора роста секретируются большей частью типов клеток, обычно в неактивной форме, и требуют активации для превращения в биологически активные белки. TGF- проявляют три основных типа биологической активности: они ингибируют пролиферацию большинства клеток, но могут стимулировать рост некоторых мезенхимальных клеток; они обладают иммуно-супрессорным эффектом и они усиливают формирование межклеточного матрикса. Два типа мембранных рецепторов, обладающих киназной активностью, вовлечены в сигнальную трансдукцию. TGF- участвуют в репарационных процессах при ранениях, сначала воспалительной реакции и затем вплоть до прекращения воспалительных явлений, посредством хемотаксиса, привлечения воспалительных клеток и фибробластов.

Измерение TGF-1 в крови рекомендуется при диагностике различных заболеваний. Было показано, что TGF-1 участвует в организации ответов при нейродегенерации. В связи с этим, определение TGF-1 должно быть интересно при монитеринге болезни Альцгеймера, синдроме Дауна, СПИДе, болезни Паркинсона.

Рецептор TGF-бета представляет собой гетеротетрамерную серин-треонинкиназу , он активирует путем фосфорилирования цитоплазматические медиаторы, названные белки SMAD .Существует несколько типов SMAD, взаимодействующих с активированным рецептором: SMAD1 , SMAD2 , SMAD3 , SMAD5 и т.д.

Фактор продуцируется  в неактивной форме, содержащей наряду с основным димером фрагменты дополни-тельных цепей молекулы-предшественницы. Активация происходит в форме отщепления этих фрагментов с помощью протеиназ (плазмина, катепсина и др.). Мишенями фактора служат также разнообразные клетки, поскольку экспрессия его высокоаффинного рецептора широко распространена. При действии TGF-β на иммунную систему преобладают ингибирующие эффекты. Фактор подавляет гемопоэз, синтез воспалительных цитокинов, ответ лимфоцитов на ИЛ-2, -4 и -7, формирование цитотоксических NK- и Т-клеток. В то же время он усиливает синтез белков межклеточного мат-рикса, способствует заживлению ран, оказывает анаболическое действие.

В отношении полиморфоядерных лейкоцитов TGF-β выступает как антагонист воспалительных цитокинов. Выключение гена TGF-β приводит к развитию фатальной генерализованной воспалительной патологии, в основе ко-торой лежит аутоиммунный процесс. Таким образом, он является элементом обратной регуляции иммунного ответа и, прежде всего, воспалительной реакции. В то же время TGF-β важен и для развития гуморального ответа: он переключает биосинтез иммуноглобулинов на IgA-изотип. Стимулирует ангиогенез. Уровень TGF-β в плазме крови положительно коррелирует с васкуляризацией опухоли.

Семейство TGF-β включает группу гомологичных гетеродимерных белков TGFβ-1, -2, -3,-4. Основной изоформой, секретируемой клетка-ми иммунной системы, является TGF-β1. Белки семейства TGF-β синтезируются в виде препропептида, из которого в результате процессинга отщепляется сигнальный пептид и продомен с образованием зрелого белка. Пропептид, или LAP (latency associated peptide), остается связанным со зрелой молекулой нековалентным взаимодействиями. Благодаря этому зрелая молекула белка представляет собой биологически неактивную, латентную форму, в виде которой TGF-β хранится в экстрацеллюлярном матриксе. Активация TGF-β происходит путем отщепления пропептида LAP с участием таких факторов, как протеазы, интегрины, изменения рН, активные формы кислорода. Зрелые белки TGF-β состоят из 112 а.о. и содержат от шести до девяти остатков цистеина, которые образуют как внутри-, так и межмолекулярные дисульфидные связи.

Типы рецепторов.

Выделяют три основных типа рецепторов TGF-β – рецепторы I, II и III типа. Рецепторы I и II типа являются мембранными гликопротеинами с  молекулярной массой 55 и 70 кД.

Благодаря своей димерной структуре TGF-β способен одновременно взаимодействовать с обоими I и II типами специфических рецепторов, тогда как рецептор III типа стерически способствует этому процессу. Связывание гетеро- или гомодимеров лиганда с внеклеточным доменом рецептора II типа приводит к взаимодействию его с рецептором  I типа и фосфорилированию SG-субдомена (содержащего SGSGSG последовательность) его внутриклеточного домена. Рецептор I типа обладает серинтреонинкиназной активностью и фосфорилирует ряд Smad (Sma and Mad related proteins) белков. В настоящее время известно несколько различных Smad белков, которые подразделяются на три типа: активируемые рецептором R-Smad (Smad1, Smad2, Smad3, Smad5 и Smad8), которые образуют комплексы с так называемым общим Smad белком (Smad4) и проникают внутрь ядра, а также ингибиторные I-Smad (Smad6 и Smad7). Классический сигнальный каскад включает фосфорилирование рецептором I типа и активирование Smad2 и Smad3, их гетеромеризацию с участием Smad4 и проникновение гетеромерного комплекса внутрь ядра, где они выполняют функцию факторов транскрипции [53]. В эпителиальных клетках, в том числе и молочной железы, передача сигнала может осуществляться путем активации Smad1 и Smad5 с последующей ассоциацией с Smad4 и ядерной транслокацией. Все R-Smad содержат на N-конце МН1 домен, способный связываться с ДНК, а на С-конце МН2 домен, участвующий в белок-белковых взаимодействиях. Smad белки участвуют в процессе транскрипции двумя способами: либо непосредственно связываясь с SBE элементами (Smad binding element) промотерных участков генов-мишеней с участием своего МН1 домена, либо взаимодействуя с другими факторами транскрипции через свой МН2 домен. Интенсивные исследования последних лет показали, что TGF-β могут активировать не только канонический каскад Smad белков, но и другие сигнальные пути. В экспериментах на различных клеточных линиях описана TGF-β -зависимая активация Erk1/2, JNK и p38, PI3K, а также Ras и Rho-подобных малых ГТФаз. Благодаря этому осуществляется перекрестное взаимодействие между различными путями. Показано участие компонентов МАР (митоген-активируемых протеинкиназ) –сигнального пути в нормальных эпителиальных клетках рака молочной железы, опухолевых клетках NIH 3T3, клетках гепатоцеллюлярной карциномы HepG2 и фибросаркомы HT1080. Взаимодействие нескольких сигнальных каскадов может осуществляться путем модуляции активности Smad белков с участием Wnt-, IFN-g/STAT – сигнальных путей. Перекрестные связи с другими путями передачи сигнала могут реализовываться посредством активации рецепторов TGF-β EGF-белками. Таким образом, возможность интеграции нескольких сигнальных путей непосредственно и опосредованно активируемых TGF-β рассматривается в настоящее время в качестве одного из возможных механизмов его неоднозначного функционирования в процессах злокачественной трансформации и опухолевой прогрессии.

TGF-β1 как опухолевый  супрессор.

Функциональная роль TGF-β1 в процессе канцерогенеза молочной железы сложна и затрагивает диаметрально противоположные процессы – супрессию и промоцию опухолевого роста. Способность TGF-β1 ингибировать пролиферацию эпителиальных клеток, а также индуцировать апоптоз и снижать активность теломеразы лежит в основе механизмов супрессии опухолей.

Ингибирование пролиферации клеток.

Антипролиферативное действие TGF-β1 основано на активации ингибиторов циклинзависимых киназ семейств Ink4 и Cip/Kip, приводящей к остановке клеточного цикла. Связывание TGF-β со своим рецептором вызывает образование транскрипционных комплексов Smad4 -Smad2,3, которые транслоцируются из цитоплазмы в ядро. Это приводит к активации генов ингибиторов циклинзависимых киназ p21WAF1/CIP1, p15INK4b, p27KIP1a и репрессии гена MYC, что вызывает подавление активности Cdk4,6 и Cdk2, ответственных за продвижение по G1 и вход в S-фазу.

Индукция апоптоза.

Апоптоз является одним из наиболее важных механизмов, посредством которого TGF-β1 препятствует опухолевому росту. Показано, что TGF-β1 индуцирует апоптоз эпителиальных, эндотелиальных, гематопоэтических клеток как через р53-зависимые,так и р53-независимые механизмы, посредством регуляции про- (Bax) и антиапоптотических факторов (Bcl-2, Bcl-x1).В эпителиальных клетках молочной железы рецептор TGF-β1 типа I фосфорилирует и активирует р38/MAP и JNK и опосредует индукцию апоптоза независимо от Smad белков [37]. Реализация апоптоза возможна при интеграции TGF-β1 с другими сигнальными путями, например Fas-зависимым, приводящей к активации каспаз.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список использованной литературы

1. Н.Н.Бабышкина, Е.А.Малиновская, М.Н.Стахеева, В.В.Волкоморов, А.А.Уфандеев, Е.М.Слонимская «Роль трансформирующего ростового фактора TGF-β1 в патогенезе рака молочной железы». НИИ онкологии СО РАМН, г. Томск,2000 год.

2. Хаитов P.M учебник «Аллергология и иммунология»2000 год.

3. Хаитов P.M., Игнатьева Г.Л., Сидорович И.Г. учебник «Иммунология»,2000 год

4. http://laboratory.rusmedserv.com/gorm/factorrost/neoangiogenez/trans-b

5. http://www.medbiol.ru/medbiol/immunology/imm-gal/0002ab38.htm